重复经颅磁刺激治疗抑郁症的神经生物机制研究进展

周杰，李佳美，胡瑞康，江倩，汪作为，张懿

抑郁症是一类常见的精神疾病，因其高患病率、高致残性和高疾病负担等特征成为困扰全球的健康问题。当前抑郁症的治疗以药物治疗为主，但是仍有部分患者治疗效果不佳。重复经颅磁刺激(rTMS)是一种新兴的非侵入性治疗技术，具有改善抑郁症状、恢复患者认知功能及睡眠质量等特点，能够有效弥补药物治疗的不足，在临床治疗上起到越来越重要的作用[1-3]。

rTMS的作用原理是通过电磁转换将电流转化为磁信号穿过颅骨，再转化为电流信号刺激大脑皮质组织以促进或抑制特定区域，对大脑有广泛的影响[4]。本文将从神经递质及受体、大脑神经环路与神经可塑性、脑血流量与大脑免疫等角度综述rTMS治疗抑郁症的神经生物机制的研究进展。

1 rTMS对神经递质及其受体的影响

rTMS对多种神经递质的调控是其发挥抗抑郁效果的重要机制。陈运平等[5]发现，低频rTMS作用于慢性应激大鼠后，大鼠额叶皮质、海马及下丘脑内5-羟色胺(5-HT)含量、海马与纹状体内多巴胺明显下降。Zangen等[6]采用微透析技术检测发现，伏核的多巴胺和谷氨酸水平都得到了明显的提升。通过1H-MR光谱学技术对加速高频(aHF)-rTMS的神经化学作用研究发现，左侧背外侧前额叶皮质(DLPFC)谷氨酸能神经递质浓度减少，γ-氨基丁酸(GABA)浓度升高。安影丹等[7]对脑卒中后癫痫合并焦虑抑郁共病患者的研究发现，rTMS可以升高血清去甲肾上腺素(NE)浓度，有助于焦虑抑郁症状的改善。抑郁症患者双侧前额叶皮质N-22乙酰天门冬氨酸(NAA)和左侧前额叶谷氨酸(Glu)含量降低，高频和低频rTMS治疗能够提高抑郁症患者双侧前额叶皮质NAA和左侧前额叶Glu含量；这是rTMS治疗抑郁症的潜在机制之一[8]。

rTMS调控神经递质含量的同时也会改变递质受体含量。Ben-Shachar等[9]利用高频rTMS刺激抑郁大鼠，发现额叶皮质中β肾上腺素受体含量上调，额叶皮质的5-HT2受体含量下调，其他脑区5-HT2受体的含量无显变化。这些由rTMS诱导的递质与递质受体的选择性改变不同于药物治疗途径，提示rTMS具有独特的抗抑郁机制。

5-HT转运体基因(SLC6A3)异常是诱发是抑郁症发生的重要因素之一，其启动子区域包含负责基因的转录的血清素转运蛋白连接的多态性区域(5-HTTLPR)[10]。5-HTTLPR有两种等位基因，即短(S)和长(L)基因。Beuzon等[11]研究发现，rTMS 可以加强LL基因型患者服用5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)的疗效；提出基因检测用于预测rTMS对抑郁症患者的疗效。

2 rTMS对大脑神经环路和神经可塑性的影响

神经环路是由脑内不同性质和功能的神经元通过各种形式的复杂连接所构成，是神经网络的组成单元。重度抑郁症的典型特征包括脑功能连接紊乱、脑电的节律性振荡破坏以及跨脑区的协调功能失衡，其中振荡活动在调节思维、记忆、情绪、脑血流量和神经递质水平等方面起着重要作用，恢复抑郁相关脑区的正常振荡模式是治疗抑郁症的关键。rTMS可以增强特定脑通路中的神经可塑性，实现丘脑皮质振荡功能的重置、大脑管理的规范化以及内在大脑节律的再度出现，最终恢复大脑的正常功能。Richieri等[12]通过单光子发射计算机断层扫描发现，只有抑郁症患者在左侧前额叶皮质和右侧小脑之间表现出强连接性，在经rTMS治疗后才会产生较好的疗效。神经连通性改变在抗抑郁机制中具有重要作用，不过rTMS并不改变整体的神经连通性。Taylor等[13]通过静息状态功能磁成像检测rTMS作用前后情感网络、默认模式网络、额顶网络连通性发现，刺激组与伪刺激组在抗抑郁疗效和连通性改变上无明显差异。另外，无论是刺激组还是伪刺激组，抗抑郁效果良好的患者均有神经连通性改变，而无效患者的神经连通性没有发生改变。脑区之间通过皮质和皮质下连接，这些连接的神经可塑性改变是抑郁症发生的病理生理基础。研究[14]认为rTMS治疗抑郁症的机制在于对突触信号的长期作用，并进而引发皮质可塑性的持续改变。神经影像学研究[15-16]表明， rTMS治疗后，活跃的脑区不仅是DLPFC，还有膝下前扣带回和基底神经节区。由于磁刺激的有效深度不能到达膝下前扣带回和基底神经节区，并不能引起后述两区域的去极化，因此该区域的兴奋不是由rTMS直接刺激引起的，而是通过神经突触连接间接刺激引起的。

脑源性神经营养因子(BDNF)在基因结构和功能上高度保守，在脑发育和突触可塑性中起重要作用[17]。费鹏鸽等[18]发现rTMS能够增加海马BDNF的表达，促进海马神经元再生，改善慢性轻度不可预见性应激抑郁模型大鼠的抑郁样行为。苏牟潇等[19]的临床研究使用15 Hz高频rTMS治疗抑郁症患者发现，治疗后患者血清BDNF含量显著升高。在重度抑郁障碍患者中，rTMS也可以提高血清BDNF的含量[20]。肖乐等[21]发现给予难治性抑郁症患者深部rTMS后，海马BDNF含量与抑郁症的改善成正比，并提示BDNF可能参与神经可塑性的调控，促进慢性应激下神经细胞的新生。

综上所述，rTMS通过改变BDNF的含量和特定脑区连接的强弱来调控神经可塑性，对抑郁症患者产生长效的作用。

3 rTMS对脑血流量和大脑免疫的影响

Shang等[22]利用20 Hz rTMS刺激年轻抑郁症患者DLPFC后发现，默认网络中脑血流量发生再分布，表现为左内侧颞叶皮质与海马脑血流量升高，楔前叶和小脑中脑血流量降低。因此高频rTMS的抗抑郁机制可能是通过默认模式网络的脑血流量重新分布。

Kito等[23]通过单光子发射型计算机体层摄影发现，抑郁症患者局部脑血流量下降，包括双侧前额、前脑岛、右膝下扣带回和左顶叶皮质。低频rTMS刺激DLPFC的抗抑郁效果与同侧膝下扣带在边缘-旁边缘区域中的脑血流量呈负相关，和异侧基底的脑血流量呈正相关。郑修元等[24]发现大鼠脑血流量变化对rTMS呈强度依赖性，频率影响不明显，刺激后血流量变化无后续效应。rTMS改善了抑郁症患者的脑血流量，可以增加供氧和供能，不过这种效果不能够持续。

抑郁症患者细胞因子增多，免疫激活，血浆中白细胞介素(IL)-1β、IL-6、γ-干扰素增加[25]。动物实验发现免疫激活及细胞因子增多可使动物出现抑郁样行为。rTMS可能通过抑制细胞因子的产生对神经细胞进行保护以缓解抑郁症状[26]。还有研究[27]发现rTMS 干预可以改善抑郁模型大鼠的学习记忆功能,其机制与rTMS增加大鼠海马CA3区突触素(SYP)的表达有关。

抑郁症是困扰人类发展的重要疾病，其病理生理改变涉及脑结构异常、下丘脑-垂体功能异常、神经递质代谢障碍、细胞因子代谢障碍等复杂因素[28]。药物治疗是当今治疗抑郁症的主流，但是其不良反应大、覆盖人群少等缺点也日益显现。rTMS作为一种新兴的物理治疗方式，对轻中度抑郁症和部分重度抑郁症有良好的治疗效果，并具有无创、安全、不良反应少等特点。rTMS能够改善抑郁症患者的负性认知，促进其抑郁情绪恢复，并降低抑郁症患者自杀风险，改善药物治疗后抑郁症残留症状[29-31]。

rTMS治疗抑郁症的机制与药物治疗有相似的地方，二者均能纠正大脑内儿茶酚胺及其受体的含量，改变血流量和营养因子含量，改善大脑营养和发育并降低脑内炎症因子含量。但是rTMS的抗抑郁机制有更多独特的地方，比如rTMS能够激活多个脑区，包括左侧前额叶皮质、膝下前扣带回、基底神经节、海马回等，并增加前扣带皮质厚度，增大刺激侧海马的体积，产生长时可塑性改变[32]。rTMS对丘脑、左侧前额叶皮质与小脑之间的连通性以及大脑节律改变是研究的重点之一。在临床应用上，rTMS还有许多需要优化的方面。以往利用rTMS刺激运动皮质的反应性来确定患者阈值的方式存在着很大的偏差，因此在治疗参数确定上，需要有发展更好的方式。近年来随着对抑郁基因研究的不断深入，rTMS对基因的影响也得到了肯定。未来可以将基因检测运用到临床诊疗中，促进个体化治疗。目前，由于成本和技术多方面限制，对rTMS治疗抑郁症的神经生物机制方面的研究存在样本量小、条件控制不统一等问题，今后应设计更多多中心、大样本、双盲的随机对照研究。