高频重复经颅磁刺激对酒依赖患者认知功能的影响

梁学军，刘立志，甘景梨，段惠峰，范亮亮，董毅

酒依赖患者占全球人口的4.9%(约2.4亿)[1]，已成为一种严重的社会问题。酒精能够损伤脑细胞内线粒体，造成组织细胞缺氧损伤、溶解，从而导致患者认知功能障碍，严重影响患者的康复和生存质量[2]。目前能明显改善认知功能的治疗策略少见，主要是药物治疗和认知功能训练。但药物的疗效及安全性尚未得到确切证实，而认知功能训练尽管已被多数研究证明其有效性，但存在费时费力、认知功能障碍患者配合性差等问题[3]。重复经颅磁刺激(rTMS)是一种新型无痛、无创伤的物理治疗和研究技术，目前在精神医学领域已得到广泛应用，且已有证据表明其对抑郁症、精神分裂症等疾病的认知功能改善有确切疗效[4]。经本院伦理委员会批准，本研究应用高频rTMS对酒依赖患者进行辅助治疗，探讨其对酒依赖患者认知功能的影响。

1 对象和方法

1.1 对象 2015年6月至2017年8月在本院精神科治疗的年龄≥18岁的男性酒依赖患者75例；入组者均符合《疾病和有关健康问题的国际统计分类》第10版(ICD-10)酒精所致精神与行为障碍的诊断标准；排除其他精神疾病及物质依赖，头颅CT排除脑器质性改变，智力正常，能够配合研究。采取随机数字表法将入组者分组。研究组：38例，城市居民20例，农村居民18例；平均年龄(29.7±7.4)岁；平均受教育年限(10.7±3.4)年；初始饮酒年龄(15.4±2.5)岁；持续饮酒时间(19.2±8.5)年；酒依赖年限(7.3±5.2)年；已婚23例(60.5%)，未婚6例(15.9%)，离异9例(23.6%)。对照组：37例，城市居民18例，农村居民19例；平均年龄(28.9±7.8)岁；平均受教育年限(11.2±3.8)年；初始饮酒年龄(16.1±2.6)岁；持续饮酒时间(18.7±8.2)年；酒依赖年限(7.6±5.5)年；已婚25例(67.6%)，未婚5例(13.5%)，离异7例(18.9%)。两组一般资料比较差异无统计学意义。入组者对本研究知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 给予两组地西泮片5～10 mg、3次/d口服控制戒断反应；口服或肌肉注射B族维生素、口服奥美拉唑肠溶片(20 mg/d)保护胃黏膜及其他对症支持治疗。在此基础上给予研究组rTMS治疗。在安静、舒适的治疗室内患者平卧，采用英国Magstim公司生产的rTMS治疗仪，刺激频率10 Hz，刺激强度100%运动阈值刺激,持续4 s,间隔26 s;每天20 min，每周5次，共20次。对照组给予rTMS伪刺激，rTMS线圈放置部位、采用频率、强度、次数与研究组相同，但线圈与头皮垂直，产生无效刺激。

1.2.2 事件相关电位(ERP)检测 分别于治疗前及治疗4周后进行检测。使用美国Nicolet Bravo脑诱发电位仪，电极参照国际10/20系统电极配位法，记录电极置于中央中线Cz点，参考电极置于右耳M2点，前额FPz点接地，右眼的上下眼睑安置电极用于监测垂直眼动，电阻间阻抗低于5 kΩ。分析时间为600 ms，实验采用短音刺激，非靶刺激频率为1 000 Hz，概率为80%，强度为80 dB，规律出现；靶刺激频率为2 000 Hz，概率为20%，强度为90 dB，随机出现，穿插于非靶刺激中。每一位受试者进行两轮检测，第一轮为学习和适应，第二轮正式记录并采样分析；若受试者辨别失误率>20%试验；取靶刺激引出的P300为分析成分，观察波形分化情况，测量靶刺激引出的N1、P2、N2、P3波的潜伏期(PL)及波幅(Amp)。

1.2.3 认知功能检测方法 分别于治疗前及治疗4周后应用简易精神状态检查(MMSE)检测患者的认知功能状况；MMSE共19项，30题，包括时间定向、地点定向、即刻记忆、注意与计算、短时记忆、物体命名、语言复述、阅读理解、语言理解、语言表达、图形描画等内容；总分27～30分为正常，21～26分为轻度，10～20分为中度，0～9分为重度认知功能障碍。

2 结果

2.1 两组治疗情况比较 入组者均完成4周观察。地西泮剂量研究组为(21.32±4.8)mg/d，对照组为(22.15±4.3)mg/d；两组服用地西泮剂量比较差异无统计学意义。

2.2 两组治疗前后ERP指标比较 治疗后两组N2、P3-PL较治疗前缩短，P3-Amp较治疗前升高(P<0.05或P<0.01)；研究组较对照组改善更显著(P均<0.05)。见表1。

2.3 治疗前后两组MMSE评分比较 治疗前两组MMSE评分差异无统计学意义；治疗4周后，两组MMSE总分及各因子分均较治疗前明显改善，研究组MMSE总分、时间定向、地点定向、注意与计算及短程记忆评分较对照组改善更显著(P<0.05或P<0.01)。见表2。

表1 两组治疗前后ERP指标比较

注：与治疗前比较，*P<0.05,**P<0.01；与研究组比较，△P<0.05

表2 两组治疗前后MMSE评分比较

注：与治疗前比较，*P<0.05,**P<0.01；与研究组比较，△P<0.05

2.3 酒依赖患者MMSE与ERP相关分析 相关分析发现，酒依赖患者MMSE总分与N2-PL呈负相关(r=-0.385，P=0.003)，与P3-Amp呈正相关(r=0.224，P=0.028)，而与N1、P2、P3-PL无相关(r=0.114、0.087、0.139)。

3 讨论

认知功能障碍是酒依赖患者主要的功能障碍之一，不仅影响患者的康复效率，还严重影响患者的独立性及回归家庭、社会的能力[5]。临床对酒依赖患者的认知障碍干预、认知功能训练的疗效有限[6]。rTMS是一种新型非创伤性神经刺激治疗技术，广泛应用于精神障碍的治疗，对抑郁症、精神分裂症阴性症状以及部分阳性症状(如幻听)疗效显著[7]，而其对重性精神障碍患者的认知功能作用不明确[8]。

MMSE是国际上应用最为广泛的认知功能评估量表，其特点是操作简单，可信度高;但MMSE着重于严重认知功能障碍及痴呆的患者，对轻度认知障碍检测的灵敏度较差，且受主观因素及文化程度的影响较大[9]。ERP是一种能够客观反映中枢神经系统功能的神经电生理检查手段，敏感性和特异性较高，可以动态反映神经回路的信息处理过程，N2-PL能够反映受检者靶选择时的心理过程，P3-Amp显示大脑信息加工时有效资源的动员程度[10]。

本研究采用病例对照的方法，将75例酒依赖患者随机分为两组，在药物治疗的基础上分别给予高频rTMS真或伪刺激，疗程4周，治疗前后分别进行MMSE及ERP检测。结果显示，与对照组比较，研究组MMSE总分、时间定向、地点定向、注意和计算及短程记忆评分明显提高；ERP的N2、P3-PL明显缩短，P3-Amp明显升高。表明高频rTMS治疗可明显改善酒依赖患者认知功能；与乔君等[11]研究结果一致。目前对于rTMS改善认知功能障碍的机制尚不明确；可能与高频rTMS能够提升大脑皮质兴奋性、改善神经环路功能相关[12]。

本研究的相关分析发现，治疗4周后 患者MMSE评分与N2-PL呈负相关(r=-0.385，P=0.003)，与P3-Amp呈正相关(r=0.224，P=0.028)；表明MMSE主观评分和ERP对于认知功能客观检测都显示高频rTMS治疗后酒依赖患者的认知功能有明显改善。

本研究为单中心小样本研究，仅局限于男性患者，结果可能存在一定偏差。后续将开展多中心大样本研究。