利培酮与阿立哌唑治疗孤独障碍患儿易激惹行为的对照研究

马筠，李轶琛，谢俊，雷雨，孙科，杨光远，熊杰，李昊伦

孤独障碍(ASD)是一种严重的神经发育障碍，通常起病于婴幼儿时期，主要表现为社会互动、社会沟通方面的发育异常，同时伴有刻板、重复、局限的兴趣行为的特征[1]。国外研究[2-3]表明其发病率呈逐渐上升的趋势。ASD的药物治疗目的是控制患者易激惹、冲动行为；利培酮和阿立哌唑是常用的两种药物、并均有一定疗效[4-6]。经本中心伦理委员会批准，本研究比较利培酮和阿立哌唑对ASD患儿易激惹、冲动等行为障碍的作用。

1 对象和方法

1.1 对象 为2012～2015年在本中心儿童门诊及病房就诊的5～16岁ASD患儿67例。入组标准：①由精神科医生对患者进行评估，符合《美国精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-IV)ASD诊断标准；②具有影响康复训练的异常行为(攻击和自伤行为、睡眠障碍、激惹、多动及注意力缺陷等)。排除标准：①正在接受抗精神病药治疗；②对利培酮类或阿立哌唑过敏；③入组前1周内使用过两种以上的神经阻滞剂；④血尿常规、肝功能、心电图检测异常者；⑤严重躯体及脑器质性疾病；⑥入组前30 d内接受过利培酮或阿立哌唑治疗。用随机数字表将患者分为利培酮治疗组(n=33例)和阿立哌唑治疗组(n=34例)。利培酮组：男17例，女16例；平均年龄(9.7±3.18)岁。阿立哌唑组：男16例，女18例；平均年龄(9.7±3.0)岁。两组性别、年龄差异无统计学意义。入组者监护人均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 利培酮组：起始剂量0.01 mg/(kg·d)，第3 天时加至 0.02 mg/(kg·d),第 8 天后酌情加量，但增加的剂量≤0.02 mg/(kg·d)；治疗量为0.5～3.5 mg/d。阿立哌唑组：起始剂量<6岁患儿为1.25 mg/d，>6岁患儿为2.5 mg/d；此后根据治疗反应调整剂量，治疗量为1.25～15 mg/d；两组疗程均为 8 周。

1.2.2 临床评估方法 分别在治疗前、治疗1、2、4及8周时分别采用孤独症治疗评定量表(ATEC)、临床总体印象量表(CGI)及不良反应量表(TESS)对入组者进行评估。ATEC：分为语言、社交、感知和行为4个维度、77个项目，其中语言、社交、感知3个维度以0～2(无、偶尔、经常)3级计分，行为维度以0～3(无、轻、中、重)4级计分；总分179分，分数越高，症状越严重；主要用来评估药物治疗前后的效果对比，有较好的信度和效度。

CGI：包括严重程度(SI)、疗效总评(GI)及疗效指数(EI)3个部分；用以评估患者治疗后的临床表现；本研究采用SI及GI两个指标，SI采用8级计分(0分为无病～7分为极重)，分数由低到高病情逐渐加重；被评定者病情严重程度评分是该患者与本研究中其他患者比较的评定。GI采用0(未评)～7分(严重恶化)8级计分，根据被评定者目前病情与入组时相比做出评定，分数由低到高疗效逐渐降低。TESS：用以评估患者服用药物后所产生的不良反应状况，该量表项目全、覆盖面广、详细实用而成为临床上常用的用以评估药物不良反应量表。

1.2.3 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件，组间比较用独立样本的t检验、方差分析。

2 结果

2.1 两组ATEC评分比较 治疗前两组间各维度评分比较差异无统计学意义；治疗后语言、社交及感知维度评分两组间差异无统计学意义；治疗第8周时，两组语言、感知及行为维度评分评分明显低于治疗前(P均<0.05)；治疗第2、4及8周时利培酮组行为维度评分明显低于阿立哌唑组(P均<0.05)。见表1。

2.2 两组CGI评分比较 与治疗前相比，利培酮组治疗后第2周开始、阿立哌唑组治疗后第4周开始SI和GI评分明显降低(P均<0.05)；且治疗第4周开始利培酮组SI和GI评分明显低于阿立哌唑组(P均<0.05)。 见表2。

2.3 两组药物不良反应发生率比较 利培酮组15例患者(45.5%)发生不良反应，阿立哌唑组5例患者(15.7%)发生不良反应，利培酮组不良反应发生率明显高于阿立哌唑组(χ2=6.164，P<0.05)。见表3。

表1 两组治疗前后ATEC评分比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

表2 两组CGI评分比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与治疗1周相比，△P<0.05

表3 两组药物不良反应发生率比较(例数，%)

3 讨论

ASD病因和发病机制不清楚，可能是遗传因素与环境因素共同作用的结果。神经递质研究[7]发现，ASD患者的5-羟色胺(5-HT)等单胺类神经递质异常。利培酮和阿立哌唑是美国FDA批准用于治疗ASD患儿行为障碍的药物，均属于非典型性抗精神疾病类药，利培酮对5-HT2受体和多巴胺D2受体有很高的亲和力；阿立哌唑是多巴胺D2受体和5-HT1A受体部分激动剂及5-HT2A受体的拮抗剂。

本研究显示，治疗前两组ATEC、CGI评分差异无统计学意义；随着患者服用利培酮和阿立哌唑的时间延长，两组SI及GI评分均呈现降低的趋势；表明服用这两种药物均有一定效果；这与Cohen等[8]的研究结论一致，他们发现患者服用利培酮或者阿立哌唑后CGI评分改善好于安慰剂。

应用ATEC评价药物治疗效果发现，利培酮组和阿立哌唑组在8周内对患者社交的改变作用非常小，对语言和感知的改变有一定作用，但两组间差异无统计学意义；而对行为的改变差异明显，利培酮组的行为改善明显优于阿立哌唑组。因5-HT与一系列行为问题有关[9]，脑内可参与多种生理功能及病理状态调节。而利培酮和阿立哌唑药理机制的差异，使得利培酮对行为的影响更优。

利培酮组药物不良反应发生率高于阿立哌唑组；Cohen等[10]研究也有相同的结果。因利培酮是多巴胺受体强有力的拮抗剂，引发的锥体外系反应更大；阿立哌唑是多巴胺受体部分拮抗剂，与神经内分泌功能关系密切，影响患者体内的代谢。

综上，利培酮对ASD患儿易激惹、冲动等行为的作用优于阿立哌唑，但不良反应也更明显。