我国在关于抗生素药品开发中应注意的问题

◎林墨

前言：抗生素是我国应用与开发最广泛的一种药物类型，且我国具有自主研发大多数类型抗生素药物的能力。因为抗药性抗生素的数量在不断提高，这对于我国人民是一种很大的威胁，所以必须要通过开发来缓解这种现象带来的负面影响。抗生素的开发是一项长期且艰巨的工作，需要大量的专业科研人员参加，且在过程中需要注意一些问题。

一、抗生素药物简介及研究现状

1.抗生素药物定义。抗生素是一种可以干扰其他生活细胞发育功能的化学物质，所以具有很强的抗菌功效，可以作为药品使用到治疗当中。抗生素通常是由微生物，如细菌、真菌等，以及部分高等动植物产生的次级代谢产物。并且这种产物对这些生物来说并不是必须的，所以即使进行提前也不会对它们的活性造成较大的影响。即使这种物质的浓度在这些生物的体内降低，也能发挥出显著的作用。在最开始我们都是通过培养微生物的方式来提取抗生素，现在也有很多种抗生素可以进行人工合成，这不仅降低了成本，也使效率变得可控。青霉素是最早被应用与临床的抗生素，在当时拯救了很多人的生命，直至今日，也是一种常见的药品。现在我们已知的抗生素在三千种以上，其中一百多种可以作为药品使用在医疗中。在这些药品中，其中大多是通过分离微生物的次级代谢产物或采用人工合成及半合成来获得的，这也是目前主要的获取抗生素的方法。

2.抗生素药物研究现状。抗生素从被发现至今，已经拯救了无数人的生命。在没有抗生素的年代，细菌感染是致命的，因为并没有有效的遏制感染的措施，当人的身体上出现了伤口，就很容易导致死亡。因此，在古代，全球人类的寿命都比较有限，这与医疗的水平有着直接的联系。抗生素的出现，使人们有了对抗细菌感染的措施，这在延长人类寿命中是具有不可替代的重要意义的。最早的抗生素药物是在二十世纪，在这之前很多致命的疾病都可以被其治愈，并且这种药物是微量高效的，一小片就可以起到起死回生的效果。然而，因为病原体本身在不断进化，所以抗药性越来越明显，甚至产生了很多对药物免疫的新病原体。如果这些新病原体导致了患者的疾病，就很难通过现有的常规治疗手段来治愈，不仅会延长患病时间，还可能会威胁生命。因此，研发新型高效抗生素药品是十分迫切的，然而在近几年，能够量产且具有良好临床效果的抗生素已经在逐渐减少了。这从一方面推动了研发方向的转变，另一方面也在提醒我们开发新药品的紧迫性。

据统计，在将近一百年里，仅仅出现了十几种可以被使用的抗生素，并且其中没有一种可以对革兰氏阴性病原菌起到抑制作用，这也就意味这种病原体导致的疾病可能变得越发危险。美国IDSA感染病学会已经发表声明，约在10年后将没有药物可以治愈革兰氏阴性病原菌。限制药品开发的因素有很多，其中最主要的就是成本太高，使很多企业甚至大型的机构都不能支持这项工作。同时，研发的周期通常是不可控的，需要使用的方法十分复杂，很可能需要几年才能有所进展，这对于人力与财力的消耗都是不可估量的。目前抗生素的研究已经从短期药物转移到一些可以治疗糖尿病等慢性病的长期药物上，这也同样导致研发成本过高。

二、抗生素药品开发中应注意的问题

1.抗生素药物筛选的注意事项。我国早年和目前多数应用于临床治疗的抗生素药物都是利用经验性全细胞筛选技术从自然界物质中或人工合成化合物中筛选出来的。这是一种比较有效的方法，通过比对就可以发现能用于治疗的抗生素。现在筛选的方向在逐渐从自然界转移到人工合成的化合物，在这之中，我们也切实获得了很多珍贵的成果。将这类物质作为筛选的主要目标。是因为经常长时间的研究可以基本确定，人工合成的物质更不容易使病原体产生抗药性。目前，我们将全细胞筛选技术与很多基因组学的新技术联合使用，以确定抗菌剂的作用机制。但是在使用这项技术来进行筛选的同时，出现了一个不容忽视的问题，这就使我们通过研究筛选出来的抗菌剂损坏非特异性微生物细胞质膜的现象频频出现。不仅如此，这种现象也会出现在动物细胞上，并且这种作用现象有时会很严重。这就说明这些被筛选出来的物质有毒性，很可能对人体构成威胁，所以不能被作为药品来使用。同时，检测工作的成本很高，是制约研发的一项因素。因此，在抗生素药物筛选的过程中应该注意开发较低廉的膜损坏抗菌剂的筛选技术以排除那些有损坏非特异性细菌细胞质膜的抗生素。这样才能避免一些不能被用于药品的抗菌剂会占用研究资源。

2.复方类抗生素药物开发的注意事项。目前，β内酰胺类抗生素和β内酰胺酶抑制剂组成的复方类抗生素药物开发较多。这主要是因为通过研究发现，现在有很多对此类抗生素表现出耐药性的病原体。为了避免这种病原体导致的疾病无药可用，就必须要进行相应的研究，找出更加适合于用于临床的药品。但是实际情况却不容乐观，每一项药品从研发到投入使用都需要有大量的依据支撑，其中包括其有效性以及安全性等。另外，还需要有证明复方抗生素能否对人体产生损害以及用药多少的数据分析。如果将复方类抗生素药物进行大规模的生产和临床应用，对于大多数产β内酰胺酶的微生物会造成相当严重的选择压力，因此开发β内酰胺类型复方抗生素药物的依据必须明确。在此基础上，还要去筛选可以通过这种药物治疗的疾病，这是考虑到复方药物组成物质相互之间的影响。简而言之，就是在研发的过程中，通常是将抗生素对病原体的效果来作为主要的参考对象，然而复方药中其他的抗生素可能会对β内酰胺类抗生素的活性产生影响，要考虑到抗生素本身活性可能被抑制的情况，否则就不能评价复方类抗生素药物的效果，也很难保证其组成是否合理，能否达到我们所需要的药理作用。

3.抗生素药物给药时间的注意事项。抗生素的给药时间也是需要严格控制的，并且其中有很多需要注意的地方。如果以单一的疾病作为参考，药品可以达到的效果与抗生素的性质以及给药时间都有着直接的联系，所以必须要考虑到这些问题。相关的研究结果指出，如果可以在适当的时间使用抗生素（大多数情况下是尽早使用），就可以有效地提高治愈的可能性，在一些情况下还可以减少死亡的情况。但是，有一点需要纳入到考虑范围，就是如果给疑似患有某种疾病的患者使用抗生素，就会使他提前产生抗药性，这对于后续的治疗没有好处，甚至在一些特定的情况下，可能会造成误诊。总而言之，在研发的同时也需要注意给药时间，必须要获得最具有说服力的数据。做好了这项工作，不仅可以让药物在投入使用后可以表现出更好的效果，也能帮助药物研发的顺利进行。

三、我国抗生素药物研发存在的问题及原因分析

1.制药企业投入研发的资金少。据《2018年度中国药品审评报告》显示，该年度新药临床试验申请按治疗领域分类，肿瘤治疗领域药物所占比例最大，而抗感染类药物的申请所占比重较小。通过这份报告，我们可以看出，企业将更多的注意力放在了肿瘤治疗方面的药物研发上，而很少去关注抗感染类药物。这种现象可以反映出很多问题，其中比较主要的就是我国对药物需求的比例比较特殊。通常来讲，抗感染药物使用的频率高，范围大，出现抗药性的可能性更高，应当受到更大的重视，但是事实却与之有很大差距。这很可能是因为抗感染药物的利润较低，很难填补研发成本的空缺，所以企业并不会去考虑这方面。另一方面，我国肿瘤患者人群的整体比较庞大，对于药物的需求很高，并且这种药物基本上是作为一种必须品存在的，利润也很高，市场决定了企业研发的方向。但是，这种研发比例显然是畸形的，如果抗感染药物的比例始终这么低，很可能在数年之后，会出现某一种病原体感染没有相应的药物的情况。

为了进一步了解这些企业在药物研发方面的投入情况，我们找到了国内几个知名药企的年报作为参考，进行这些方面的研究。因为这些企业本身还包含其他方面的业务，所以结论并不一定完全准确，只能作为简单的参考。并且很难获得实际的投入，所以只能以投入的总值与全年收入的比例作为指标，这样才能相对准确地得出它们的投入情况。根据2018年一年的年报数据，可以发现每一个企业的研发情况都比较相似，抗感染药物占有的比例均达不到5%。面对基药招标、药品降价、抗菌药物限用、行业竞争加剧等行业不利因素的影响，企业为维护产品的市场份额，整合营销资源，强化产品推广与宣传以及其它目的，各公司的销售费用均高于研发支出费用。很多企业的研发经费甚至达不到全年利润的5%，这也就决定了它们研发的进度很难赶上药物的淘汰情况。观察一些跨国药企的年报，不难发现，它们在研发方面投入的比例要更高，大部分都在15%左右，其总数额可能使国内企业的数百倍，这也就决定了他们在这方面占有更大的优势。当然，利润作为企业的根本这一点是无可厚非的，但是只有研发才是可持续发展的必要条件，也才能逐渐在国际市场上占有优势，否则将只能受制于人。鉴于此，企业应当权衡利弊，在研发上投入更多精力与经费。

2.制药企业研发以“快速仿制”为主。抗菌药物研发的主要挑战是发现一个先导化合物，据估计，研发一个可上市的药物平均需要20个候选药物。制药公司期望通过完整的细菌基因组测序获得丰富的靶点，但有研究表明，1996－2004年，34家公司筛查了125个抗菌药物不同的60个靶点，这些筛查没有发现一个可靠的候选药物，足以说明研发新抗菌药物的难度之高。国内制药企业在长期以来技术、人才、资金较为有限的条件下，普遍存在只注重短期效益和“求快不求好”的不良倾向，通过“快速仿制”抢占市场往往是其实现短期效益最大化的无奈选择。企业通常以仿制为主，通过研究已有抗菌药物类别的新特性，选择性地改变原研药的酸根、剂型、给药途径、规格、添加某种成分或其他特征，研制出一些所谓的“新药”。但实际上，这些药品大多只是在原研药的基础上稍加改变而已，不是真正创新型抗菌药物，虽然与原研抗菌药物相比，这些药物和靶点之间的作用改变了，但是潜在的作用机制和耐药机制并没有改变，导致耐药性得不到有效控制。

3.抗生素药物简单仿制导致上市后收益低。我国抗菌药物以仿制为主，其技术含量不高，多数药品只是在剂型、规格、给药途径等方面发生了一定变化，产品之间的同质性较强，没有价格优势。同时我国在近二十年里，多次对这类药物的价格进行干预，使其始终保持在低价格、低利润的状态。这种干预包括整顿市场、给予指导价格、取消单独定价、限制最高价格等，这些措施都会直接导致抗菌药物的利润降低，从而使企业在研发上变得十分消极。虽然降价从某种程度上来讲，是患者的一个福音，但是如果这样，就不能保证企业的利润获取，研发就必然会受阻，从长期来看，可能会影响行业未来发展。这种对抗菌药物的大规模降价，可能会对行业造成较大的打击。

销售量方面，抗菌类药物跟其他药物不同，使用的周期较短，且部分治疗严重感染的抗菌药物，目标使用人群数量有限。相对于其他慢性病及肿瘤方面的药物，该类药物的需求并不高。另一方面，如果不合理使用药物，就可能使细菌更快地产生抗药性，这会对药物的长期疗效产生影响。为了降低细菌耐药速度，我国在努力推进药物的合理使用，并且制定了相应的条例来规范医疗机构对这些药物的使用。通过限制医疗机构采购抗菌药物的品种和数量，并将药品的处方权分配给不同级别的医生，同时限制抗菌药物处方权，使抗菌药物的销售量骤减。这些措施都有利与弊，根据有关机构的调查数据显示，我国医药行业的增长速度始终保持在一个较高的水平，但是其中抗感染方面的药物却长期处于负增长。

此外，我国创新抗菌药物上市前审批周期长与上市后因耐药菌的快速出现并存，导致其回报周期短。我国新药注册审批申请分为新药临床试验申请和新药生产上市申请2个阶段，据调查显示，两项操作所需要等待审评的时间分别为6和14个月，说明新药从申请临床试验到生产上市排队等待审评的时间需要20个月。然而美国的整个审批流程在10个月就可以基本完成，如果有优先审批资格，那么半年就可以完成，这也就说明体系之间的完善程度还有较大的差异。如果国内外企业同时进行相同的研发工作，那么必然是国外药企有更大的优势。因此，我国新药上市的速度跟美国相比，存在一定差距。另外，研制一种新抗菌药物需要约10年，但是耐药菌的产生速度越来越快，从几个月至几年不等，企业可能还没收回巨额研发成本，所研制的新抗菌药物已经失去疗效，导致市场回报周期缩短。

四、促进我国创新性抗生素药物研发的对策

1.给新抗生素药物制定合理的价格。若国内尚无治疗某种感染类疾病所需的药物，国家为满足临床用药需求只能依靠进口，进口药一般疗效好、价格昂贵，且价格远高于国产新药的价格。进口药虽然可以解决很多患者的问题，但是花费相对较大，并且会降低国内药企的研发热情，也使他们没有足够的研发能力。因此，对于临床价值高的创新药物，与其高价购买进口药，不如依据新药的价值给与其合理区间内的较高价格，这样有利于激励新药研发。通过调查可以发现，如果药品的价格处于上升阶段，那么研发能获得的资金也会增加。相反，如果药品价格下降，研发能获得的资金也会被削减。因此，在一个合理的范围内，给创新药物顶一个更高的价格，不仅可以凸显出药物本身的价值，还能对企业起到较大的激励作用，使他们可以再接再厉。

当然，享受高价格的创新药品是指能切实满足临床之急需的真正意义上的新抗菌类药物。

2.提高抗生素药物的市场销售量。目前，国家采取了严格的措施限制抗菌药物在医疗机构的使用，使得抗菌药物上市后销量得不到保证。这很大程度上影响了企业对于抗菌药物研发的态度，也制约了市场的发展。虽然从短期来看，并不会影响当前药物市场得情况，但是随着时间的推移，一些抗菌药物被淘汰却没有相应的替代品，这就会影响供给平衡，甚至使患者出现无药可救的情况。因此，为了推动企业对于抗菌药物的研发，就必须提高其销量，是其可以在市场上占有更大的比例。，首先，政府应当明确这一点，并积极采购新药特药，也就是以合理的价格预定部分药物，并且数量越大，就越能对企业起到激励的作用，也能有效地降低它们的担忧。通过这种方式可以刺激研发，并且增加开发的成率几率。其次，还需要通过一定手段来抑制仿制药的销售。这是因为仿制药的价格相对较低，所以更容易在市场上占据优势，如果这样，就会使企业在研发方面的努力受到影响，效益也会受损。为了避免这种情况出现，政府可以增加新药的市场独占期，在这一段时间内禁止其他仿制药上市。

3.加快审批和严防滥用以延长市场有效期。延长市场有效期，可以通过“向前延伸”和“向后延伸”两种方式，“向前延伸”是指加快新药上市速度，缩短新药上市时间，“向后延伸”是指合理使用新药，延缓耐药，保持药品的有效性。我国于2009年颁布了第1个关于药品特殊审批的规定，即《新药注册特殊审批管理规定》，对未在国内上市的药物、或对恶性肿瘤等重大疾病具有明显治疗优势的新药、或治疗尚无有效治疗手段疾病的新药实行特殊审批。该规定适用于能满足严重耐药菌感染临床治疗需求的创新抗菌药物的特殊审批，但《规定》并未明确特殊审批制度的适用条件，也未详细规定特殊审批的具体程序和审评周期，所以很大程度上影响了整个流程的进行，并且其中很多不完善的地方，也使这个流程出现了很多问题。建议我国根据多重耐药菌感染的因素，如临床影响、发病率、传播性、有效抗菌药物的可获得性等，对多重耐药菌的威胁水平进行分级，明确界定治疗何种细菌感染的品种能进入特殊审批通道，避免企业跟风申请，节约审批时间和资源。同时，组建专业审批队伍，对申请特殊审批的新抗菌药物进行资格认证以及负责该类新药审批，在审批过程中，加强与申请人沟通交流，有效控制研发风险，使新药尽早上市。基于临床用药实际，从用药安全的战略高度，制定并出台科学的、防范严密的、处罚严厉的措施，严防滥用创新抗菌药物，最大限度地延长药物的有效周期。另外，我国在十几年前就已经推行了禁止私开处方药的规定，但是却始终没有落实，这也在一定程度上使药物被滥用。因此，应当全面禁止零售药店销售创新药物，避免被滥用，从而延长一种药物的市场有效期，使企业可以加大对药物的研发力度。

结语：抗生素类药物是现代药物中关键的一部分，随着抗生素类药物的大范围使用或滥用导致具有耐药性的病原菌大量增加。这导致了很多药物逐渐失去了强有力的功效，不能为人们带来所需的医疗作用，这也是全人类都需要担心的一个问题。鉴于这个问题，对新药的开发就显得十分必不可少，并且需要加快整个过程的进度，这样才可以不断为人们提供强效的药品，并且制衡抗药性的产生。在抗生素开发过程中，必然会遇到一些阻碍与问题，需要通过切实的措施来解决，减少产生的负面影响。