儿童急性坏死性脑病研究进展

倪婧雯，李树军，方柯南

(1.洛阳市妇幼保健院 儿童重症监护病房，河南 洛阳 471023；2.新乡医学院第一附属医院 儿童重症监护病房，河南 新乡 453100)

儿童急性坏死性脑病(acute necrotizing encephalopathy of children, ANEC)是一种呈全球分布的罕见病，临床以急性发生的脑功能障碍为主要表现。多发生于病毒感染后，临床表现无特异性，主要包括意识水平快速进行性恶化、频繁抽搐、脑脊液蛋白含量增加，转氨酶水平升高和血小板减少等[1]。本文将从流行病学、病因、发病机制、临床表现、辅助检查、诊断标准、治疗以及预后八个方面对ANEC进行探讨。

1 流行病学

ANEC最初于1995年由Mizuguchi等[2]首次提出，将其定义为以对称性分布的脑实质坏死性病变为特点的一类疾病。最初报告中，大多数病例为日本和台湾儿童，故怀疑该疾病与种族因素有关[3]。后来西方国家报道了越来越多的病例，其中包括部分成人病例，表明急性坏死性脑病的发病率无种族差异。对于ANEC的发病机理，目前主要认为是在各种病毒感染后机体出现的过度免疫反应，即细胞因子风暴，从而导致弥漫性脑损伤，故冬季为高发季节。其中，流感病毒与ANEC的发病密切相关，4岁以下儿童发病率高，男女发病概率相当[4]。

2 病因

一般来说，ANEC分为两大类。第一类通常有明确的前驱感染为诱因，病毒感染较为多见，如甲型和乙型流感病毒、柯萨奇病毒、副流感病毒、疱疹病毒、轮状病毒、人类细小病毒B19等[2，5-11]，也有报道支原体感染可以引起发病[12]。尤其认为其与流感病毒密切相关，所以急性坏死性脑病也被归类为流感的神经系统表现，属于“急性发作-细胞因子风暴”一类[13]。除上述病毒感染外，ANEC还可继发于白喉、百日咳和破伤风类毒素疫苗接种[14]。各种病原导致的ANEC临床表现无明显差异[15]。第二类则无明确感染病史，病毒血清学、寄生虫学结果均正常，根据临床检查和医学影像学做出诊断，丘脑病变的中心通常显示血管周围出血，以及神经胶质细胞和神经元坏死，头颅MRI的ADC序列可见高信号影，周边区域的少突胶质细胞呈急性肿胀，其余部分主要为动、静脉和毛细血管充血，为低信号[16]。

3 发病机制

虽然ANEC I型多发生在病毒感染后，但由病毒感染导致的病毒性脑炎主要是由传染性疾病和/或非传染性疾病引起的脑实质炎症[17]。然而，流感病毒引起的中枢神经系统感染，则与常见的病毒性脑炎不同。LEE等[18]研究发现，有3例与成人甲型流感感染相关的急性脑病，在其脑脊液中检测到细胞因子增加，这表明脑病的发病机制是细胞因子介导的。高度传染性的H5N1流感病毒可通过脑神经从周围神经系统进展到中枢神经系统，从而激活大脑中的免疫反应[17]。与流感相关脑病相似的是，目前对于ANEC的发病机制，主要包括感染后的炎症因子风暴[19]以及基因易感性。炎症因子风暴理论通常认为在ANEC患儿体内，存在促炎因子升高的全身炎症反应综合征，增强了各种病毒感染所产生的免疫反应。该免疫反应可出现包括急性肝功能、急性肾功能、甚至弥散性血管内凝血、休克等多系统损伤；在神经系统中，可以见到血脑屏障的破坏以及脑损伤[20-21]。此外，一些证据表明，ANEC患儿的血清和(或)脑脊液中，可以见到白细胞介素(IL)6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-10等多种炎症因子的升高，其中以IL-6和TNF-α更为突出，前者在高浓度时具有神经毒性，后者可能损害中枢神经系统的内皮细胞[19]。基因易感性指的是ANEC I型患儿具有一定的遗传易感性。其中一项高危遗传因素为RANBP2基因的突变，其位于染色体2q13上，包括外显子29个，呈不完全外显的常染色体显性遗传[13]。RANBP2基因的突变可能影响细胞内线粒体运输或能量产生和脂质过氧化，并影响包括病毒进入、抗原呈递、细胞因子信号传导、免疫应答和血脑屏障维持等功能[22]。据估计，约有一半患有 I型ANEC的患儿容易复发，一旦出现感染，将导致神经系统功能损害。部分患儿可能多次发病，每次发病都会出现更多的脑组织受损，导致神经系统功能进一步恶化[23]。携带该基因突变的儿童，有40%的几率发展为急性坏死性脑病，50%的概率可发生复发性急性坏死性脑病[13]。上述论点同时也解释了流感神经系统损伤的预后有别于其他病毒所致的病毒性脑炎。

另外，也有报道指出，CPTⅡ基因的突变在ANEC的发病中具有相关性[24]，其编码的CPTⅡ蛋白参与了脂肪酸氧化及脂质代谢。Shinohara等[25]报道了CPTⅡ基因突变存在于ANE患儿中，同样，Kobayashi等[26]也在成人ANE的患者中，发现了CPTⅡ基因的突变。但这些均不能解释所有ANEC的发病机制。

4 临床表现

ANEC无特异性的临床表现，也无典型的神经系统症状。临床表现与前驱病毒感染相关，比如发热、上呼吸道感染以及胃肠道症状等，流感病毒感染前期可见咽痛、乏力、肌肉酸疼等，还可表现为全身炎症反应综合征，如休克、多脏器功能衰竭和弥散性血管内凝血[27-29]等。然而，有研究显示部分患儿最初可出现谵妄行为，大多数有谵妄行为的患者多有脑干损伤，且有谵妄行为的患者脑干损伤发病率高于无谵妄行为患者。但是，目前脑干损伤在谵妄发生机制中所扮演的角色尚不清楚，并且在没有脑干损伤的患者中也观察到了谵妄行为，考虑除了脑干外的其他大脑区域的损伤可能也会导致谵妄行为的发展[30]。

ANEC的临床过程中，通常可分为3个阶段，即前驱感染期、急性脑病期和恢复期。在前驱感染阶段，可见包括发热、咳嗽、呕吐、腹泻、皮肤红斑等表现，主要是与各种病毒感染临床症状相关。随之进入急性脑病期，大脑功能逐渐出现障碍，例如意识障碍、癫痫发作、局灶性受损等。如果能够存活，将进入恢复期，大多数患者会留下不同程度的神经系统后遗症，只有少数患者可以完全康复[19]。

5 辅助检查

5.1血常规检查 外周血象、淋巴细胞、中性粒细胞比例与前驱感染相关。若发展为重症病例，则可出现DIC表现：比如血小板计数下降等。

5.2血生化检查 包括转氨酶、肌酸激酶、乳酸脱氢酶升高。部分患者还可以出现低血糖、低脂血症、氮质血症以及代谢性酸中毒等。若下丘脑病变严重，临床中可出现顽固性高钠血症等中枢性尿崩症表现[31]。凝血功能可见凝血酶原时间延长、纤维蛋白原降低、纤溶降解产物升高等。

5.3脑脊液检查 脑脊液常规中细胞数正常，脑脊液生化中蛋白明显升高，与细胞数不一致，糖、氯化物正常，脑脊液培养无细菌生长。

5.4脑电图 急性期以背景慢波化为主，部分可见尖波、棘波，脑电压波幅与脑功能受损程度具有相关性，当排除镇静药物过量导致的脑电低电压时，提示患儿预后极差。随着患儿意识逐渐恢复，背景慢波可恢复，尖波、慢波可消失，脑电压波幅降低情况可改善。

5.5影像学检查 ANEC的影像学检查主要包括颅脑CT及颅脑MRI。主要特征为灰质和白质的多灶性、对称性损害，受累部分主要包括丘脑、侧脑室周围白质、上脑干背侧以及小脑髓质，偶可见脊髓受累。颅脑CT上，主要呈现低密度影。随着水肿和肿块效应的消退，病变处逐渐呈现出血瘀斑和坏死的特征，由于血管的渗出或瘀斑出血，CT上的低密度区域变得密度不均[19]。颅脑MRI上可见到双侧丘脑T1WI高信号，增强扫描轻-中度环形强化；其他部位病变T1WI一般呈低信号，T2WI及T2-FLAIR呈混合高信号，增强后一般只有轻度强化或无强化。DWI能较传统序列更好地反映病理变化。最早的神经系统改变，可能仅仅是由于血管壁通透性改变或者血管壁坏死引起，DWI呈高信号，ADC呈低信号[32]。

6 诊断标准

ANEC诊断标准由Mizuguchi等[2]提出，后由Neilson等[22-23]做出了补充，归纳如下：①前驱感染后出现急性脑病表现：频繁抽搐及意识水平迅速恶化；②家族中有相似神经系统感染症状者；③复发性脑病伴发热者；④脑脊液检查：细胞数正常，蛋白升高或正常；⑤头颅影像学检查：受损部位呈对称性的多部位分布，包括双侧丘脑、上脑干背侧、小脑髓质、侧脑室周围白质、内囊、壳核；也可累及颞叶内侧病变、岛叶、屏状核、外囊、杏仁核、海马、乳状体、脊髓；⑥血清转氨酶、乳酸脱氢酶、肌酸激酶和尿素氮升高，但通常无高氨血症。

7 治疗

ANEC目前尚无特效治疗方法。对于前驱感染，主要为对症治疗，同时及时明确病因，尤其当前驱感染为流感病毒时，需立即给予神经氨酸酶抑制剂应用。对于ANEC的治疗，除了止抽、脱水降颅压等治疗外，鉴于其发病机制主要为细胞因子风暴，故治疗手段主要包括糖皮质激素、免疫球蛋白以及血浆置换在内的免疫调节疗法。当发生中枢性尿崩症时需给予对应的补液及血管加压素治疗，但期间仍需密切监测电解质，避免因血管加压素应用而出现低钠血症引起抽搐进而进一步加重脑损害的情况。目前有文献报道过1例流感脑病患者，在经过激素和血浆置换治疗后，症状得以恢复的案例[33]。考虑到ANEC发病机制中有涉及炎症因子升高和免疫损伤，与脓毒症发病机制相同的是，脓毒症患者同样存在着白细胞、内皮细胞激活以及大量炎症因子释放的过程，而连续性血液净化技术被证实可以通过清除细胞因子、炎症介质，从而达到免疫稳态的作用[34]，进而在脓毒症的治疗中起到积极作用。对于连续性血液净化的原理，主要包括弥散、对流、吸附3种。其中对流作用可以清除中分子如炎症介质，也包括水、电解质、肌酐、尿素氮等小分子物质；吸附则能够清除大分子物质。那么，连续性血液净化是否也可以通过其清除细胞因子、炎症介质、协助液体管理、改善内环境、重建免疫稳态等作用，进而在ANEC的救治中起到积极的意义，尚需进一步的研究。

也有研究认为，脑干尚未受累的患者在发病后24小时内或在疾病早期应用类固醇与预后更好有关。相反，有研究认为，接受类固醇治疗患者预后更差[28]。针对ANE患儿是否应用类固醇激素、应用剂量以及应用持续时间，尚未达成共识。此外，也可以应用亚低温技术(深部体温35 ℃)来治疗ANEC而取得较好疗效，尤其在发病12小时内效果更加显著[35]。

8 预后

ANE患儿预后极差，病情进展快，多数在病初主要表现为发热等前驱感染症状，但是几天内因出现意识水平进行性下降伴频繁抽搐，而入住重症监护室，已有文献报道CT和MRI中出现出血、受损以及脑脊液异常是预后的不良指标[35-36]。ANE患儿虽然立即给予积极救治，但死亡率仍约30%，83%的患儿会出现神经系统后遗症[19, 37]。北京儿童医院PICU将2017年11月至2018年4月，收入病房的原发病为流感的19例死亡病例进行了分析，其中8例患儿合并了流感相关脑病，7例患儿死于流感相关脑病[38]。日本对2010-2015年患流感相关脑病的儿童及成人进行统计发现，从流感相关脑病发病到死亡的中位持续时间仅为1天[39]。另外，来自澳大利亚的一项研究显示，季节性流行性感冒是澳大利亚儿童急性神经系统疾病的重要原因，且流感相关性脑病与其高发病率和高病死率密切相关[40]。因此，对于流感病毒的发病机制以及宿主的免疫应答分子机制，需要进一步研究，以研发更有效的流感防治方法。对于ANEC的临床救治，需要提高警惕，并且对于ANEC早发现、早治疗，仍是我们儿科医生亟待进一步研究和解决的问题。