急性心肌梗死围术期肝素诱导的血小板减少症2 例并文献复习△

周超飞，郭 毅，朱 梅，王凤启，李 可，沈明志，李 波，张 昭，金荣杰，田进文

（解放军总医院海南医院，海南三亚 572003）

急性冠状动脉（冠脉）综合征（acute coronary syndrome，ACS）是指由于动脉粥样硬化斑块破裂，导致部分或完全动脉闭塞，从而发生心肌梗死，根据心电图有无ST 段抬高，包括ST 段抬高型心肌梗死、非ST 段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛。肝素是ACS患者中最常用的抗凝药物，与减少不稳定型心绞痛患者的心肌梗死和死亡有关［1］。尽管许多获益，但肝素的一个副作用是它对血小板的免疫反应，导致肝素诱导的血小板减少症（heparin induced thrombocytopenia，HIT）［2］。HIT 是由肝素及其衍生类药物（包括普通肝素、低分子量肝素）诱导、免疫介导引起的一种以血小板减少为特征的并发症，主要表现为血小板减少、血小板激活和血栓形成。HIT 根据发病机制在临床上可分为两型［3-4］：Ⅰ型HIT 是由非免疫介导的HIT，大多数无明显症状，可能有短暂的血小板计数轻微减少，不需要中断肝素治疗，血小板计数可自行恢复正常；Ⅱ型HIT 是由免疫介导的，此型常引起显著的血小板减少并继发严重的血栓事件，多发生于肝素治疗后的5～14 d，临床上通常指的是Ⅱ型HIT。HIT 在接受肝素的过程中其发病率＜0.1%～5%［5］，主要用于心脏外科手术、介入治疗、ACS、心房颤动、外周血管栓塞、静脉血栓栓塞、透析及体外循环等，具有潜在的致残和致命风险。目前临床医师对该疾病未予充分重视，极易漏诊、误诊。本文报道了解放军总医院海南医院诊治的2 例Ⅱ型HIT，并通过文献复习，对HIT 的临床特点、发病机制、诊断及治疗进行分析，以提高临床医师对本病的认识和防范。

1 病例报告

病例1，女性，78 岁，因反复活动后胸闷、胸痛、气短10年，加重4 h 于2017 年11 月9 日入院。患者10 年前无明显诱因出现胸闷、胸痛、气短，位于心前区，性质为憋闷痛，持续时间不详，偶可向左肩背部及腰部放射，以活动或劳累后明显，休息或含服硝酸甘油后可缓解，症状反复发作。2017 年11 月9 日凌晨3：00 解大便时出现上述症状加重，位于心前区，疼痛性质不详，伴有大汗淋漓，可向左肩背部放射，有濒死感，症状持续不缓解。心电图示Ⅱ、Ⅲ、aVF 导联ST段抬高，血清心肌酶：肌红蛋白定量＞3 000.0 ng/mL、肌钙蛋白T ＞10.0 ng/mL、肌酸激酶8 905 U/L、肌酸激酶同工酶826.2 U/L。查体：血压124/83 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率72次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹部平软，无压痛及反跳痛，双下肢及眼睑无浮肿。入院诊断为急性下壁心肌梗死，急诊冠脉造影示左主干未见明显狭窄，前降支近端弥漫性狭窄90%，对角支近端狭窄85%，回旋支未见明显异常，右冠脉近端闭塞。于右冠脉植入一枚Endeavor4.0 mm×18 mm 支架，术中应用肝素70 mg（100 U/kg）。11 月28 日二次处理前降支，于前降支植入Endeavor 2.75 mm×29 mm 及3.0 mm×15 mm 支架，术中再次应用肝素70 mg，术后2 h发现下腹部近脐周处可见瘀斑、硬结，面积10 cm×15 cm，双下肢散在瘀斑，双下肢无浮肿。血小板呈进行性下降，查血小板计数由术前222×109/L 降至术后25×109/L。血浆D-二聚体由术前2 429 ng/mL 升至术后126 527 ng/mL（参考值＜500 ng/mL），血浆纤维蛋白原测定由4.95 g/L 降至最低0.59 g/L（参考值2.38～4.98 g/L），凝血酶原时间（PT）由10.3 s 升至20.7 s（参考值：9.4～12.5 s），活化部分凝血活酶时间（APTT）由30.8 s 升至82.4 s（参考值：25.1～36.5 s）。血浆PF4 抗体（+），考虑为肝素诱导的血小板减少症。停用肝素类药物，更换为阿加曲班（天津药物研究院药业有限公司生产）20 mg，3 d 抗凝治疗，给予输血、补充凝血底物等相关治疗，定期监测血常规、血小板等，共输注血浆7 U，冷沉淀10 U，输红细胞3 U，静脉注射人免疫球蛋白（PH4）20 g，3 d。12月12日患者病情稳定出院，复查血小板计数184×109/L、D-二聚体423 ng/mL。

病例2，女性，75 岁。因发作性胸闷、心悸1 个月余，加重伴大汗5 h 于2017 年6 月27 日入院。患者于1 个月前无明显诱因出现胸闷、心悸，无胸痛，无肩部及左上肢放射痛，未予在意。6 月27 日3：30 睡眠过程中突发胸闷、胸痛，为压榨样疼痛，伴有大汗，口服丹参滴丸、速效救心丸，上述症状持续不缓解，查心电图示急性前壁心肌梗死，由120 急救车送至我院急诊，查心肌酶示肌红蛋白定量＞3 000.0 ng/mL、肌钙蛋白T7.890 ng/mL、肌酸激酶3 165 U/L、肌酸激酶同工酶262.7 U/L，超声心动图示左心室前壁、前间壁、心尖部运动明显减弱，左心室整体收缩功能减低，左心室射血分数为45%。既往有原发性高血压（高血压）病史20 年，否认糖尿病病史。查体：血压145/80 mmHg，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率为70 次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹部平软，无压痛及反跳痛，双下肢及眼睑无浮肿。急诊冠脉造影示前降支近端闭塞，回旋支未见明显异常，右冠脉中段节段性狭窄80%，于前降支植入一枚Endeavor 3.0 mm×30 mm支架。7月7日二次处理右冠脉，术中再次应用肝素60 mg（100 U/kg），于右冠脉植入Resolute支架3.0 mm×24 mm。7 月10 日血小板进行性下降，由二次术前89×109/L降至术后最低22×109/L，血红蛋白由109 g/L 下降至72 g/L，D-二聚体由1 599 ng/mL 升至239 128 ng/mL，血浆纤维蛋白原由正常的3.05 g/L 逐渐降至最低0.29 g/L，凝血酶原时间由11.9 s 升至18.2 s（参考值：9.4～12.5 s），活化部分凝血活酶时间由35.2 s 升至70 s（参考值：25.1～36.5 s）。血浆PF4 抗体（+），复查超声心动图提示心尖部低回声，血栓形成。下肢静脉超声提示左下肢静脉血栓形成。考虑为Ⅱ型HIT，停用肝素，更换为阿加曲班抗凝治疗，辅以静脉注射人免疫球蛋白（PH4）20 g，5 d，输注红细胞12 U，血浆10 U。7月18日患者病情逐渐稳定，血红蛋白由71 g/L升至95 g/L，血小板由148×109/L 逐渐升至正常，停阿加曲班改为利伐沙班15 mg，2 次/d（21 d 后改为1 次/d）。7 月27日超声心动图提示心尖部血栓消失，8 月11 日下肢静脉超声未见明显异常，8 月17 日出院。

2 讨论

HIT 是一种严重威胁生命的并发症，如果不及时治疗，会影响患者的病死率和致残率。ACS 患者HIT 的发生率不同，既往研究报道在ACS 患者中HIT 的发生率最低为0.3%，最高达13%不等［6-7］。Kumar 等［8］研究报道，在ACS患者中HIT 的发生率为9.56%，ST 段抬高型心肌梗死（STsegment elevated myocardial infarction，STEMI）患者与非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevated myocardial infarction，NSTEMI）患者的发生率相当但高于不稳定型心绞痛（UA）（P=0.01），在延迟就诊（症状出现12 h 后）组中HIT 的发生率明显升高（P=0.001）。这说明HIT 在那些从发病时至症状持续时间超过12 h 的心肌梗死患者中更为突出。因此，对于急性心肌梗死患者更应该关注HIT 发生，其可能的原因是由于心肌缺血坏死，在细胞水平上促进炎症反应，从而增加巨噬细胞对血小板的清除，并成为这些患者血小板减少的主要刺激因素［9］。本文两例HIT，均为STEMI 患者。

HIT 有两种分型，临床上以Ⅱ型HIT 多见。Ⅱ型HIT能引起严重血小板减少，且主要并发症并非出血，而是血栓形成，临床可发生广泛的动、静脉血栓形成（HIT with thrombosis syndrome，HITTS，即HIT 伴血栓形成综合征）［9］，HIT 患者血栓形成的病死率为20%～30%［10］，其发病机理是由于带负电荷的肝素类药物与带正电荷的血小板4 因子（platelet factor4，PF4）结合暴露新的PF4 抗原决定簇，形成免疫原，刺激机体产生针对肝素/PF4 复合物的抗体，该抗体与肝素/PF4 复合物结合后与血小板表面FcγRⅡa 受体结合，诱导血小板激活，引起血小板凝集，同时形成血栓，增强凝血反应［11］。

HIT 的典型表现就是伴有或不伴有血管内血栓形成的血小板减少症，依据美国心脏病学会定义血小板计数低于150×109/L［12］。血栓栓塞是HIT 的另一个主要表现，也是危及HIT 患者生命的并发症。深静脉血栓形成和肺栓塞是致命的［13］。深静脉血栓和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）更常见于术后患者［14］，存在中心静脉导管的患者更容易发生上肢静脉血栓形成。动态监测凝血功能及D-二聚体变化，有利于判断机体凝血功能状态及血栓形成，指导及时调整治疗方案。D-二聚体作为纤维蛋白的降解产物，只要血管内有纤维溶解、活化血栓形成，浓度就会升高，其浓度升高多为机体处于高凝状态，临床已证实其是预测血栓形成的有效指标。本文两例ACS 患者HIT 早期，凝血功能显示凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间有所增高，同时FIT 明显降低，D-二聚体浓度急剧升高，说明HIT 早期凝血系统和纤维蛋白溶解系统均被激活，体内凝血因子消耗或缺乏和纤维蛋白原浓度减低，及时补充凝血因子和血浆有利于患者预后改善。

目前临床上确诊HIT，主要依据以下几点：（1）接受肝素治疗时，血小板减少（＜100×109/L）；（2）停用肝素后，血小板计数恢复正常；（3）并发血栓栓塞性疾病；（4）除外其他导致血小板减少的原因；（5）HIT 抗体阳性。该两例HIT 患者，抗体检测结果显示PF4 抗体均阳性，高度提示HIT。

高度怀疑HIT 的患者，应该立即停用所有肝素类药物，并选用适当的非肝素类抗凝药物进行抗凝治疗。为阻止疾病的进展和抗体的进一步形成，解决血小板活化引起的进一步血栓形成，替代抗凝选择包括直接凝血酶抑制剂，如阿加曲班、比伐芦定、磺达肝葵钠或达那肝素钠，或直接口服抗凝血剂（如阿哌沙班或利伐沙班）。抗凝剂的选择主要依据患者肾脏和肝功能情况，以及患者血栓并发症的敏感性［11］。本文两例ACS 患者，均在二次使用肝素后诱发HIT，其与肝素诱导机体抗体形成，刺激机体免疫细胞产生应答反应有关，停用肝素，输注阿加曲班（以2 μg·kg-1·min-1）抗凝治疗，以抑制凝血酶的生成，减少血栓形成。HIT 虽有血小板减少，但出血并不常见，因此通过输注血小板来预防HIT 出血不可取，因其能导致高凝状态恶化，进一步促进血栓形成风险［15］。应根据凝血功能状况，评估体内纤维蛋白的激活及降解，适当补充血浆或凝血因子，同时在早期使用免疫球蛋白治疗，有助于抑制机体免疫反应。研究表明［16-17］大剂量静脉注射免疫球蛋白（IVIG）通过IgG 竞争性地抑制抗体诱导的Fcγ受体介导的血小板激活，为治疗最近肝素诱导的血小板减少症患者和体内残留血小板激活的抗体需要使用肝素的急诊外科手术患者提供了一种潜在的治疗新方法［18］。

总之，肝素是ACS 患者最常用的抗凝药物，对于临床上使用肝素或低分子肝素时须警惕HIT 的发生，在使用肝素抗凝过程中应注意监测血小板计数的变化，一旦怀疑HIT，应立即停用肝素，停用肝素后必须加用非肝素类药物替代抗凝治疗。