理想心血管健康行为和因素对原发性肝癌发病的影响

崔皓哲， 赵 利， 孙苗苗， 康建忠， 王万超， 刘四清， 曹立瀛

1 华北理工大学研究生院， 河北 唐山 063000；2 华北理工大学附属开滦总医院 肝胆外科， 河北 唐山 063000

原发性肝癌是极为常见的恶性肿瘤之一，据全球癌症统计报告显示，中国肝癌新发病例占全球发病的一半以上[1]。肝癌患者预后差，疾病负担重，已成为我国一项重大的公共卫生问题[2]。近些年，我国居民生活水平不断提高，成年人群中多种慢性病相关生活方式均健康的比例极低，更加剧了问题的严重性[3]。在流行病学调查中已发现包括从未吸烟[4]、适量饮用咖啡[5]、理想BMI[6]、健康饮食习惯[7]、积极体育锻炼[8]等在内的健康生活方式对肝癌的发病起到保护作用。以往研究仅考虑单一因素的影响，但这些因素常常共同存在，尚不清楚其共同效应可在多大程度上对中国人群肝癌的发病造成影响。有研究[9-11]显示，肝癌与心脑血管疾病具有许多共同的危险因素，如非酒精性脂肪肝、肥胖、不良生活行为方式等。2010年美国心脏病协会(AHA)提出了心血管健康行为和因素的定义，包括4个行为指标(吸烟、体育锻炼、BMI、饮食)和3个因素指标(血脂、血压、血糖)[12]，已往研究[13-14]发现心血管健康行为和因素对多种慢性病的发病起到保护作用。为此，依据开滦研究的数据，探讨理想心血管健康行为和因素对肝癌发病的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 开滦研究(注册号：ChiCTR-TNC-11001489)是一项以功能性社区人群为基础的危险因素调查及干预的队列研究。2006年7月-2007年6月(以下简称2006年度)由开滦总医院等11家医院对开滦集团在职及离退休职工进行首次健康体检，通过调查问卷的方式收集相应的流行病学资料，同时收集人体测量学及实验室检查数据。本研究方案经开滦总医院伦理委员会审批(批号：200605)，观察对象均签署知情同意书。

1.2 纳入标准和排除标准 纳入标准：(1)年满18周岁，参加2006年度健康体检的开滦集团在职及离退休职工；(2)认知能力无障碍，能完成调查问卷。排除标准：(1)2006年度体检中患有恶性肿瘤者；(2)心血管健康行为和因素中任一项数据缺失者。

1.3 资料收集

1.3.1 基线资料调查及随访 2006年-2007年开滦集团依照统一的调查问卷和查体项目对在职及离退休职工进行了体检，并对观察对象进行追踪随访(每两年进行一次体检)。所有新发原发性肝癌患者均有医院就医资料并经由专业培训的调查员一一确认。

1.3.2 新发肝癌的确定 通过开滦集团医疗保险系统、唐山市医疗保险系统以及开滦总医院出院信息系统提供的数据，检索观察对象肝癌新发病例情况。由中国医学科学院肿瘤医院的调查员经严格培训后到新发病例诊治的医院摘录病史资料以核实诊断。采用世界卫生组织国际癌症研究署(IARC/WHO)提供的CanReg4.0软件(http://www.iacr.com.fr.canreg4.htm)对肿瘤新发病例进行录入及逻辑核查，按照国际疾病分类第10版(ICD-10)进行恶性肿瘤病例定义，根据ICD-10将C22.0～22.9定义为肝癌。新发肝癌的诊断标准根据《原发性肝癌诊疗规范(2011年版)》[15]。收集资料起自2006年7月1日，截止到2018年12月31日，未发生事件者随访截止时间为死亡时间或末次随访时间(2018年12月31日)；发生事件者随访截止时间为肝癌确诊时间。

1.3.3 相关定义 按照AHA提出的心血管健康指标评分标准，每项指标分为3个等级(理想、一般、差)。由于2006年启动的开滦研究调查问卷中未列入“蔬菜摄入量”的健康指标，但考虑到盐摄入水平对我国人群的影响及《心脏病学实践2010—规范化治疗》[16]中提出的健康标准，本研究将AHA健康行为定义中的“蔬菜摄入量”改为“食盐摄入量”，根据喜好归类为“喜淡”、“一般”、“喜咸”；问卷中体育锻炼的定义与AHA定义的标准略有不同，本研究问卷中理想运动量为每周≥3次，每次≥30 min。 问卷调查内容、人体测量学、血清生化检测的测量方法见本课题组前期研究[17]。

根据2006年度开滦职工收入情况，将家庭人均收入定义为：一般收入(<1000元)、高收入(>1000元)；受教育程度：低教育水平(中学以下学历)、中等教育水平(中学学历)、高等教育水平(大学以上学历)；乙型肝炎：根据体检资料，肝炎检测中HBsAg阳性者；肝硬化：调查问卷自行报告或超声检查确诊肝硬化；脂肪肝：根据超声下肝实质回声、肝内血管走行将影像学结果分为无或轻度脂肪肝、中或重度脂肪肝。

1.4 分组依据 采用简易复合式评分系统—心血管健康评分(CHS)[18]评估个体心血管健康情况。心血管健康指标的赋值：差为0分，一般为1分，理想为2分，分值范围：0～14 分。将研究对象按照CHS评分情况进行三分位分组：第一分位组(CHS≤7分)、第二分位组(7分

2 结果

2.1 一般资料 参加2006年度健康体检者101 510例，排除心血管健康行为和因素指标不完整者6081例，排除既往癌症病史者374例，最终纳入研究对象共95 055例，平均年龄(51.43±12.46)岁，其中男75 849例，女19 206例。根据CHS将研究对象分为3组，其中第一分位组27 143例，第二分位组35 488例，第三分位组32 424例，3组年龄、男性比例、BMI、总胆固醇、空腹血糖、ALT、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平及饮酒、家庭收入、受教育程度、脂肪肝、癌症家族史、理想吸烟、理想体育锻炼、理想BMI、理想血压、理想总胆固醇、理想血糖、理想饮食比例组间比较差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表1)。

2.2 3组的累积发病率情况 平均随访(11.49±1.86)年，共发生肝癌387例，其中男360例，女27例。3组间人年发病率分别为：4.11/万人年、3.78/万人年、2.84/万人年。3组的10年累积发病率分别为：4.43‰、3.61‰、2.84‰，经log-rank检验，3组间累积发病率比较差异有统计学意义(χ2=8.29，P=0.016)(图1)。

表1 3组研究对象一般资料及各理想健康生活方式和因素比较

2.3 影响肝癌发病的Cox比例风险模型 在多因素Cox比例风险模型中，年龄、男性、ALT水平、HBsAg阳性、肝硬化、CHS第三分位组、中等教育水平以及CHS组分中理想总胆固醇、理想血糖、健康饮食为肝癌发病的影响因素(P值均<0.05)(表2)。在模型一中校正年龄与性别后，与第一分位组相比，第二、三分位组的HR(95%CI)分别为0.95(0.75～1.20)(P=0.663)、0.88(0.69～1.13)(P=0.300)；在模型二中校正相关混杂因素(年龄、性别、ALT、hs-CRP、饮酒、家庭收入、教育程度、HBsAg阳性、肝硬化、脂肪肝、癌症家族史)后，第二分位组的HR(95%CI)为0.87(0.67～1.13)(P=0.321)，第三分位组的HR(95%CI)为0.74(0.56～0.98)(Pfor trend<0.05)。在不同性别人群中，也分别进行了Cox比例风险模型分析。在男性人群中，与第一分位组相比，模型一中第二、三分位组的HR(95%CI)分别为0.95(0.75～1.21)(P=0.684)、0.89(0.68～1.17)(P=0.398)，模型二的第二、三分位组的HR(95%CI)分别为0.87(0.68～1.13)(P=0.297)、0.74(0.55～0.99)(P=0.049)；而在女性人群中，并未发现统计学差异(表3)。

3 讨论

尽管2000至2011年间我国肝癌的世界人口标化率平均每年降低1.8%[19]，但随着肥胖、非酒精性脂肪性肝病的日趋流行，肝癌的防控仍不容乐观。2007年世界癌症研究基金会及美国癌症研究中心(WCRF/AICR)针对恶性肿瘤的预防提出了“健康生活方式”的重要核心因素，即健康饮食、积极体育锻炼、保持正常体质量[20]；《中国肝癌一级预防专家共识(2018)》[2]中也建议改变高危致癌风险相关的生活方式以期对肝癌进行有效的初级预防。

表2 影响肝癌发病的多因素Cox比例风险模型

表3 不同性别人群CHS影响肝癌发病的Cox比例风险模型

注：模型一校正了年龄；模型二校正了年龄、ALT、hs-CRP、饮酒、家庭收入、教育程度、HBsAg阳性、肝硬化、脂肪肝、癌症家族史。

本研究发现第三分位组的观察对象发生肝癌的风险是参照组的0.73倍，并且随着CHS每提升1个单位(即每增加1分)，肝癌的发病风险降低6%；研究还显示在开滦研究人群中，男性第三分位组的人群肝癌的发病风险为参照组的0.74倍，而在女性中并未发现该结果。美国ARIC研究[21]对13 253例观察对象进行长达20年的随访后发现，心血管健康行为及因素与恶性肿瘤的发病呈负相关，与对照组相比，特别是拥有6～7项健康行为方式与因素的观察对象未来发生癌症的风险降低了51%。Aleksandrova等[22]研究表明“综合生活方式”，即健康体质量、不吸烟、积极体育锻炼等生活方式，使得欧洲人群恶性肿瘤发病风险降低37%。中国的一项多中心队列研究[23]发现：与0～3项健康生活方式的观察对象相比，拥有全部6项健康生活方式使得恶性肿瘤的发病风险降低17%，由于随访期间肝癌发病例数较少而未能发现明显的统计学差异，但结果仍有一定的借鉴意义。以上研究提示健康生活方式对肝癌的发病可以起到保护作用，随着健康生活方式及因素数量的增加，肝癌的发病风险也会随之下降。

除肝炎、肝硬化外，烟草这一危险因素是目前急需得到控制的不良生活方式之一。根据《2010年全球成人烟草调查-中国报告》[24]显示：中国有超过3亿的吸烟者，且有超过7.4亿的居民暴露在二手烟环境中。Lee等[25]通过对38项队列研究和58项病例对照研究进行荟萃分析后发现，吸烟者发生肝癌的风险是非吸烟者的1.51倍。Liu等[26]在中国南方地区通过病例对照研究发现HBsAg阳性、吸烟的女性发生肝癌的风险相较于HBsAg阴性、非吸烟的女性，发生肝癌的风险高出15.68倍。烟草还会加重肝纤维化程度，增加HBV与HCV的致癌作用[27]。同时，烟草也是许多慢性病的危险因素之一[28-29]。本研究发现，与正在吸烟或已戒烟者相比，从未吸烟者的肝癌发病风险降低。因此，更应将“无烟文化”作为一项独立的健康行为进行推广。

肥胖是又一项需要解决的问题。包含17项研究的荟萃分析结果显示患有肥胖症的男性发生肝癌的风险增加2.04倍，患有肥胖症的女性增加1.56倍[30]。Tian等[31]研究发现2000年-2015年，中国的肥胖人数在逐年增加，所造成的疾病负担也随之加重。随着人们生活方式的改变和肥胖人口的持续增加，我国肝癌的发病形势将更加严峻。因此，超重、肥胖者可通过良好饮食习惯、增加身体运动等措施保持健康体质量水平。同时，血糖的问题也应得到足够重视。根据最新流行病学调查数据显示：我国成年人糖尿病患病率高达10.9%[32]，与30年前相比[33]，患病率增加了15倍。血糖升高即可导致肝癌的发病风险增加[34]。Han等[35]对10项队列研究的荟萃分析结果显示，当空腹血糖高于6.5 mmol/L时，肝癌的发病风险开始增加，高空腹血糖发生肝癌的风险增加了1.77倍。因此，对于肝癌的防治，血糖水平升高同样值得警惕。本研究发现理想血糖的观察对象发生肝癌的风险为对照的80%，因此高血糖患者更应通过合理服药、控制饮食、加强体育锻炼等方式严格控制血糖水平。

在全部的心血管健康行为和因素中，7种行为和因素均为可干预因素，在本研究中大多数观察对象的CHS集中在7～11分(占比69.89%)，在较高的CHS(12～14分)中男性仅有3.72%，女性比例相对较高，占16.84%，根据本研究人群较高CHS得分所占比例(20.56%)，显示出本研究中拥有较好心血管健康行为和因素人数较少，可见我国居民在健康生活方式的改善方面仍有很大提升空间。目前的流行病学研究更加强调健康生活方式的综合效应而非单一因素的影响，通过改善生活方式，增加健康行为因素的数量，进行健康教育和健康促进，行之有效的施行初级预防措施，对于减轻肝癌造成的疾病负担至关重要。

本研究具有一定的优势，使用了前瞻性队列研究方法，样本量大且失访率低，随访时间长。但本研究亦存在一定的局限：首先，并未对肝癌的病理类型进行区分，肝细胞癌和肝内胆管癌的发病机制不同；其次，尽管本研究校正了较多的混杂因素，但仍有某些危险因素未能校正，如丙型肝炎；最后，基线数据仅使用单次的数据，这可能会导致结果不稳定。因此，未来进一步的随访及病因学的探索将有助于精准探讨理想心血管健康行为和因素对肝癌发病的影响。