射频消融术和微创切除术治疗小肝细胞癌短期及长期效果比较的Meta分析

汤金全， 何 攀， 苏 松， 罗 斌,， 方 程， 李 波， 夏先明， 李玉伟

1 西南医科大学附属医院 a.介入医学部; b.肝胆外科， 四川 泸州 646000；2 泸州市人民医院 介入导管室， 四川 泸州 646000

肝细胞癌(HCC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一。随着诊断技术的发展及广泛应用，不仅为微小肝癌高危人群的早期筛查提供了路径[1]，同时也为小肝细胞癌(small hepatocellular carcinoma, SHCC)患者早期临床干预及获得更好的预后提供了方法[2]。肝移植是SHCC治疗的理想方法，它可以将患者5年生存率提高到75%～92%[3]。但由于供体短缺及费用昂贵，只有少部分患者能获得这种治疗[4]。

肝切除术和射频消融术(radiofrequency ablation, RA)亦是SHCC的治疗方法[5-6]。最近，由于腹腔镜技术的更新和机器人平台的批准临床使用[7]，微创肝切除术(minimally invasive hepatectomy,MIH)逐渐被证实是一种安全有效的手术方法[8-9]。此外，与开腹手术相比，MIH在短期疗效方面具有明显优势，且在长期疗效方面与开腹手术相当[10]。与此同时，RA在安全性、成本效益及侵入性方面也显示出其独特的优势，并且该技术可重复操作[5,11]。而在治疗SHCC患者时，究竟应该采取何种方法对患者有利，目前仍存在争议。

目前，对RA和MIH在SHCC治疗中的有效性和安全性，还没有进行过大样本Meta分析比较。因此，考虑到缺乏证据，本Meta分析的目的是系统回顾已发表的文献，评估这两种SHCC治疗方法的长期和短期临床效果，为临床实践提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、中国知网数据库、万方数据库和维普数库从建库至2019年8月关于比较RA和MIH治疗SHCC患者的临床对照研究。英文检索词包括：radiofrequency ablation,ablation,laparoscopic hepatectomy,laparoscopic,robotic hepatectomy,robotic,minimally invasive surgical resection,small hepatocellular carcinoma,hepatocellular carcinoma,liver tumors；中文检索词包括：射频消融，消融术，腹腔镜肝切除术，机器人肝切除术，微创手术切除，小肝癌，肝细胞癌，肝脏肿瘤。

1.2 纳入标准 (1)符合原发性肝癌的诊断；诊断依据为肝活组织检查标本的细胞组织学证据，如果没有活组织检查证据，借助放射成像技术，包括超声造影、计算机断层扫描和磁共振成像诊断；(2)比较RA与MIH治疗SHCC已发表的对比研究；(3)HCC诊断符合米兰标准；(4)主要的门静脉/肝静脉分支没有被侵犯，而且肝外没有转移灶；(5)没有接受过经肝动脉化疗栓塞术、常规手术、化疗或其他抗肿瘤治疗；(6)纳入研究至少包含以下结果之一，短期结果包括：手术时间、住院时间、术后总体并发症发生率；长期结果包括：1年和3年的总体生存率、无病生存率和局部复发率；(7)本研究无语言限制，中文研究限于北大中文核心期刊。

1.3 排除标准 (1)严重的门静脉高压；(2)病理上合并有胆管癌、混合肝细胞癌或肝转移；(3)个案报道、摘要、会议报告或者实验论文；(4)没有全文，同时从摘要中不能提取有效数据的研究。

1.4 数据提取 2位评价者独立进行文献检索、资料提取并进行质量评价，如遇到不一致的情况，则通过双方讨论或征求第3位评价者的意见。对于没有均值和标准差的定量数据，如果无法从作者处获得缺失的信息，则采用基于中位数、范围和样本量的均值和标准差估算方法进行计算[12-13]。

1.5 质量学评价 对随机对照试验研究的方法学质量评估，采用Jadad 量表[14]进行评分，分数≥ 3分表明该随机对照试验是相对高质量的研究。对非随机对照试验研究的质量评价均采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)进行评估，该量表已被广泛用于非随机研究的质量学评价中[15]，其对纳入研究的质量评分，主要包括3个方面：研究对象的选择、研究群体的可比性和结局评估。NOS最高评分为9分，如果分数>5分，表明该研究方法质量较高。

1.6 统计学方法 对所纳入的文献采用 Revman 5.1 软件进行数据合并及处理。对研究中的连续性变量及二分类变量分别采用均数差(MD)及比值比(OR)为效应指标计算合并值及95%可信区间(95%CI)。并用Mantel-Haenszel检验法对研究进行异质性检验，以I2表示各研究之间的异质性。若I2≤ 50.0%，表明各研究结果差异无统计学意义(P≥ 0.1)，采用固定效应模型进行分析；若I2>50.0%，则表明有统计学异质性(P<0.1)，采用随机效应模型进行分析；明显的临床异质性采用敏感性分析方法处理。发表偏倚则通过漏斗图来判别是否存在发表偏倚[16]。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果、纳入研究特征及质量学评价 通过系统的检索，最后本Meta分析纳入7项回顾性队列研究[5-6,17-21]，共包括737例患者。文献筛选流程详见图1。纳入研究基本特征及质量学评分见表1，纳入的研究NOS评分均>5分，因此，均为高质量研究。

2.2 Meta 分析结果

2.2.1 短期疗效的比较

2.2.1.1 手术时间和住院时间 5篇研究[5-6,18-20]报道了手术时间和住院时间。异质性检验提示各研究间存在异质性(手术时间：I2=100%,P<0.01;住院时间：I2=52%,P=0.08)，选用随机效应模型。结果显示,RA组手术时间(MD=-206.57，95%CI：-387.28～-25.86,P=0.03)及住院时间(MD=-4.02,95%CI:-4.94～-3.10,P<0.01)明显短于MIH组(图2)。

表1 纳入研究基本特征及质量学评分

注：RCS,回顾性队列研究。

2.2.1.2 术后总体并发症 6篇研究[5-6,18-21]报道了术后总体并发症。异质性检验提示各研究间不存在异质性(I2=15%,P=0.32)，选用固定效应模型。结果显示，RA组总体并发症发生率明显少于MIH组(OR=0.31,95%CI： 0.20～0.47,P<0.01)(图3)。

2.2.2 长期疗效的比较

2.2.2.1 1年和3年总体生存率 5篇研究[5-6,19-20]报道了术后1年和3年总体生存率。异质性检验提示各研究间不存在异质性(1年：I2=0,P=0.79;3年：I2=0,P=0.76)，选用固定效应模型。结果显示，2组术后1年生存率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，而RA组术后3年总体生存率明显低于MIH组(OR=0.55,95%CI： 0.36～0.84，P<0.01)(图4)。

2.2.2.2 1年和3年无病生存率 4篇研究[5-6,17,19]报道了术后1年和3年无病生存率。异质性检验提示各研究间不存在异质性(1年:I2=37%,P=0.19;3年：I2=0,P=0.58)，选用固定效应模型。结果显示，MIH组术后1年无病生存率(OR=0.63,95%CI： 0.41～0.98，P=0.04)和术后3年无病生存率(OR=0.51,95%CI： 0.34～0.74，P<0.01)均明显高于RA组(图5)。

2.2.2.3 局部复发率 6篇研究[5-6,17,19-21]报道了术后局部复发率。异质性检验提示各研究间不存在异质性(I2=0,P=0.53)，选用固定效应模型。结果显示，MIH组术后较RA组具有较低的局部复发率(OR=1.87, 95%CI： 1.31～2.68，P<0.01)(图6)。

2.2.3 术后敏感性分析和发表偏倚评估 异质性检验分析结果提示在手术时间、住院时间比较上，各研究间存在明显异质性，采用逐一排除单项研究的方法对结局指标进行敏感性分析。结果显示，所考虑的任何参数或异质性水平的OR或MD的方向或统计意义均无变化。对术后总体并发症进行漏斗图分析，结果显示漏斗图中6个点在漏斗图两侧分布对称(图7)，提示不存在发表偏倚。

3 讨论

本研究分析结果显示，2组间1年的总体生存率没有显著差异，而术后3年总体生存率MIH组的明显高于RA组。同时，在平均随访时间内，RA组的局部复发率较高,术后总体并发症更少，手术时间和住院时间更短。

一方面，在正常情况下，SHCC患者很少在确诊后1年内死于本病，且该病的复发往往对SHCC患者的生存率有缓慢的渐进影响[22]。值得注意的是，复发可以通过重复RA、肝切除或经肝动脉化疗栓塞术治疗，所有这些治疗措施都可能影响生存率[23-24]。在目前的Meta分析[25]中，发现了局部复发在RA治疗后更频繁。此外，根据Rhim等[25]的研究，RA在肝消融术中的应用受到多种因素的限制：(1)消融体积的限制；(2)部分肿瘤由于位置危险，手术技术上不可行；(3)散热器效应，即临近大血管的散热作用，可能对消融产生负效应。因此，本研究结果可能是由于SHCC肿瘤消融不成功、散热效应或肿瘤邻近肝脏存在静脉侵犯所致。此外，RA治疗的安全范围比MIH治疗的安全范围小；在MIH中，通常会切除整个包含肿瘤的节段，这样对原发肿瘤就可以进行彻底的清除。同时任何潜在的显微病变和癌症栓塞的部位都可能被完全清除[26]。因此，这可能解释了为什么在MIH中局部复发率较低。

另一方面，RA作为一种微创治疗方法，通过产生高频电流，在保留正常肝实质的同时，引起肝组织离子震动和热能转化，从而引起深部热损伤[27]。整个操作过程中，不需要全身麻醉。大多数接受经皮RA治疗的患者只需要住院2～3 d，甚至可以当天出院[28-29]。因此，RA治疗可以获得更少的并发症、更短的手术时间和更短的住院时间。

此外，本研究也存在以下局限性 :(1)笔者只检索了公开发表的中英文文献，可能导致一些以非中英文发表的文献未被纳入；(2)在手术时间、住院时间分析中发现了纳入研究的异质性，因此，本研究使用了随机效应模型，这可能削弱结果的证据；(3)分析结果可能会受小样本量研究的影响。

综上所述，当前证据显示，在SHCC的治疗中，RA可以获得较好的短期效果及安全性，但长期效果差；而MIH可以获得较好的长期效果，但短期效果差。