创新药物缓控释制剂关键技术研发

蒋桂花，孙卫东，吴拥军*，屈凌波

（1.郑州大学化学与分子工程学院，河南 郑州 450001；2.郑州大学公共卫生学院，河南 郑州 450001；3.河南中帅医药科技股份有限公司，河南 郑州 450001）

临床发现在用普通制剂冶疗一些慢性病患者时存在顺从性差的现象[1]。而经研究发现缓控释制剂能够提高患者用药的顺从性，特别适于需长久用药的如心血管疾病、哮喘、风湿性疾病等慢性疾病的治疗[2]。区别于普通制剂，缓控释制剂药物释放技术有安全性更高、功效更强、使用更方便及使药品生命周期更长的优势。因此，缓控释制剂关键技术研究是目前新药研发的热点之一。

1 缓控释制剂研究意义

缓控释制剂作为药物新剂型，是国家生物医药的重点发展方向。缓控释剂型运用物理或化学方法将药物分散于凝胶、孔道骨架、包衣膜、树脂油液或微囊中，从而达到缓慢释放药物的目的[3]。相比于普通制剂，缓控释剂型通过以恒定或非恒定的速度释放药物，能够保持患者体内血药浓度平稳避免谷峰现象，减轻药物毒副作用，使患者用药更安全，可以减少患者用药次数、降低漏服率、提高服药顺从性，在临床上被广大医务人员和患者接受，特别是需长期服药的慢性病患者[4]。

近年来，随着生命科学的迅猛发展，人们对临床药物治疗的认识和要求发生了重大变化，缓控释制剂也取得了很大的发展，它打破了传统的给药模式，使药物的使用更加科学，更加符合临床的需求。在改变传统药物制剂作用的同时也转变了药品的商业模式。市场对该制剂需求的日益增长促进了对其的研发力度，使其的发展日趋蓬勃。因此，提升缓控释制剂产业化水平，解决生产中关键技术，有利于提高制剂产品的生产标准和开拓国际市场。

2 国内外相关领域技术发展水平和趋势

国外的缓控释制剂研制开始于上世纪50年代末，目前已开发出了大批质量可靠、疗效确切的产品，如吲哚美辛缓释胶囊。我国始于80年代初，有专业队伍致力于研制控缓释制剂技术。发展至今，国内外的缓控释制剂主要包括渗透泵缓控释、骨架缓控释、薄膜包衣缓控释、缓控释微丸、液体缓控释等类型。

渗透泵是定速控释给药系统，是口服固体缓控释制剂的代表之一，分为单室渗透泵和推拉型渗透泵，其释放行为不受外界因素影响，是国内外医药领域研究的热点之一[5]。骨架缓控释片是临床上常用的口服固体制剂，一般将主药充分的溶解或分散于高分子材料后，通过压制、融合等技术制作成骨架型片剂，以达到缓、控释药的目的[6]。传统骨架片有亲水凝胶骨架片、生物溶蚀性骨架片、不溶性骨架片。薄膜包衣缓控释制剂是通过包衣膜控制药物扩散到胃肠液的速度来控制和调节药物的释放速度。缓控释微丸是多单元给药系统，是缓控释制剂研究的热点之一[7]。缓控释微丸依照制作工艺和释药机制的差异可分成骨架型微丸、膜控释微丸和骨架膜控释微丸，具有生物利用度高、患者依从性高和易于吞咽困难者服用等优点。液体缓控释给药系统是通过乳剂或者液体混悬剂给药的控释剂型，属于多相复合体系，此给药系统长期贮存有药物泄露危险，是制备该给药系统的关键性难题。随着医药行业的发展，新的辅料被应用于制备液体缓控释制剂，取得了显著性成果[8]。

3 缓控释制剂研发平台进展

我国制药装备制造行业的发展呈现“起步早、发展慢”的特点且存在行业规范不明确的现象， 21世纪以来，随着我国制药设备行业的市场需求呈现迅速增长的趋势，我国制药装备行业经数十年的开拓和积累已逐步形成一批具有较强研发能力、拥有自主知识产权、在中高端市场具有较强竞争力的制药装备制造商。并且国家工业、信息化部及省市也纷纷出台相关政策，重点支持系统成套技术、自动化控制技术以及关键共性制造技术、基础性技术的研究开发。

目前与先进国家的生产研究水平相比，我国缓控释制剂的研发平台还需努力。国内专研缓控释制剂的企业不多，且多停留在实验室阶段，能真正产业化生产的企业很少。究其原因主要有三点：①国内生产设备自动化程度不高且稳定性差，需要根据情况改进；②辅料的发展会影响着缓控释制剂的发展，国内制造缓控释制剂的原辅料的理化性状不理想，大多生产辅料为欧美大制药集团垄断，而国内的辅料质量不稳定；③缺少对小试-中试-产业化生产不同阶段中详细参数变化规律的研究。因此，我国应加大缓释控释材料的研发力度，特别是研发出亲水和疏水性高分子材料等辅料，进一步加强缓控释制剂释药机理研究，提升缓控释制剂生产工艺以及自动化控制水平，把先进的药学制剂技术转变为生产力，不断加强品种特色、品种质量，尤其是加快专利期即将期满的“重磅炸弹型 药物的仿创，构建与国际接轨的缓控释制剂体内体外评价新体系，实现经济利益的最大化。

4 缓控释制剂发展前景与展望

近年来缓控释制剂技术在我国药品制剂创新领域受到广泛关注，缓控释制剂具有区别于普通制剂的诸多优点。从各方面因素来看，制剂的固有优势使其具有取得长远发展的基础条件。鉴于缓控释制剂的诸多优点，该类制剂产品的上市能在一定程度上提高人民的生活质量，极大激发市场需求。同时，因中国老龄化速度加快，对适合治疗老年性慢性疾病的缓控释制剂的需求相应增加，因此市场需求的日益增长也促进了众多企业科研机构对缓控释制剂的研发力度。

在国际领域，缓控释制剂理论与技术的发展日趋成熟，截至目前已有几十种新药释药系统上市和大量相关研究论文、专利技术出现。同时随着制剂关键技术和新剂型研究的发展，缓控释制剂在控制药物释放和定位、定时、定速释放等方面将取得新突破。

5 小 结

鉴于缓控释制剂巨大的市场前景，我国亟需建立一个与世界接轨的专业化的个体给药缓控释固体制剂研发平台，有效整合机械工程、电气工程、信息工程、材料工程、制药工程等相关学科，对缓控释制剂进行系统化研究，探索出适应产业化生产的设备及参数变化规律。重点提升缓控释制剂流化床设备，改进包衣技术，实现生产自动化；解决产业化生产中已有的问题，逐步优化产业的生产技术水平，形成并完善现代化产业技术的服务体系，加大我国药物制剂的研发力度，加快医药产业与高新技术的结合，实现生产技术规范与产品标准国际化，促进我国高新技术医药产业和外向型经济的发展，推动医药领域的科技进步。