肝损伤指标对急性百草枯中毒患者预后的评估价值

陆欢，刘奇，兰超

(郑州大学第一附属医院 急诊重症监护病区，河南 郑州 450018)

百草枯是一种非选择性除草剂，对人毒性极大，且无特效解毒药，口服中毒病死率极高[1]，有报道称其病死率为60%～80%[2]。经口摄入为最常见的中毒方式，肺是百草枯主要的靶器官，最终导致的肺纤维化是患者死亡的主要原因[3]。除此之外，肝和肾也是急性百草枯中毒常见的靶器官，临床上急性百草枯中毒患者可出现肝肾功能指标异常，早期通过一些简单、可靠的生化指标判断预后，对指导治疗及降低患者住院费用极为重要。虽然目前百草枯中毒的具体机制尚未阐明，但多项研究认为其与过氧化反应、炎症网络形成有关[4]，这些因素造成肝脏等多器官功能障碍甚至衰竭。一些研究表明肝脏作为人体最有效的解毒器官，百草枯中毒后早期即可受累，百草枯入血后进入肝脏代谢，直接损害肝细胞，导致胆汁淤积，导致肝脏的氧化及炎症损伤[5]。天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、γ-谷氨酰转肽酶及胆红素等是反映肝功能损伤的敏感指标。本研究旨在探讨这些早期肝功能损伤指标在急性百草枯中毒患者预后评估中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2013年3月至2017年4月郑州大学第一附属医院急诊科收治的479例急性百草枯中毒者的临床资料，按中毒后30 d内预后分为存活组和病死组。(1)纳入标准：①口服百草枯，符合中国医师协会急诊医师分会《急性百草枯中毒诊治专家共识》中急性百草枯中毒诊断标准；②资料完整。(2)排除标准：①非口服中毒、同时饮酒或合并其他药物中毒；②既往有心、肝、肾、肺等疾病病史；③中毒后30 d内失访。本研究经郑州大学第一附属医院医学伦理委员会批准通过，征得患者家属同意。

1.2 治疗方法入院后根据治疗原则进行治疗，未洗胃者尽快洗胃，同时进行导泻、血液灌流联合血液净化，应用大剂量糖皮质激素(甲泼尼龙500～1 000 mg·d-1)、环磷酰胺、乌司他丁等药物，若患者出现严重呼吸困难及动脉血氧分压低于40 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)时，进行低流量、低浓度吸氧治疗，酌情补液和对症支持治疗。

1.3 资料收集收集患者性别、年龄、服毒量、中毒时间、入院24 h尿百草枯水平、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、AST、ALT、γ-谷氨酰转肽酶、院内病死情况并电话随访。

2 结果

2.1 总体情况479例均为口服200 g·L-1百草枯溶液中毒者，男205例(42.8%)，女274例(57.2%)，存活组284例(59.3%)，病死组195例(40.7%)。

2.2 两组资料比较存活组和病死组男女比例分别为125/159、80/115，差异无统计学意义(χ2=0.422，P=0.516>0.05)。两组间接胆红素差异无统计学意义(P>0.05)。病死组年龄、服毒量、尿百草枯水平、总胆红素、直接胆红素、AST、ALT、γ-谷氨酰转肽酶水平均高于存活组，中毒时间短于存活组，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 入院时两组急性百草枯中毒患者资料比较[M(P25，P75)]

注：ALT—丙氨酸氨基转移酶，AST—天门冬氨酸氨基转移酶。

2.3 多因素Logistic回归分析将单因素分析时两组差异有统计学意义的变量纳入多因素Logistic回归分析，结果显示服毒量、尿百草枯水平、直接胆红素、AST、ALT是急性百草枯中毒死亡的独立危险因素(均P<0.05)。见表2。

2.4 ROC曲线针对服毒量、尿百草枯水平、直接胆红素、AST、ALT进行ROC曲线分析，其中服毒量灵敏度最高，为85.57%，AST特异度最高，为93.31%。见表3及图1～2。

表2 急性百草枯中毒的多因素Logistic回归分析

注：ALT—丙氨酸氨基转移酶，AST—天门冬氨酸氨基转移酶。

表3 采用各因素判断急性百草枯中毒预后的ROC曲线分析

注：AUC—曲线下面积，ALT—丙氨酸氨基转移酶，AST—天门冬氨酸氨基转移酶。

图1 服毒量与预后关系的ROC曲线

图2 血清AST水平与预后关系的ROC曲线

3 讨论

急性百草枯中毒因缺乏特效解毒剂，病死率一直居高不下，为临床最为棘手的中毒性疾病之一[6]。如何早期评估急性百草枯中毒患者中毒程度及预后是研究热点。目前国内外较为认可的预后指标是血浆百草枯水平，之前有研究提出了一些基于血浆百草枯水平的预后预测模型[7]，但均缺乏前瞻性的验证。研究表明，百草枯由消化道进入人体后主要经空肠吸收，体内分布呈三室效应，一般在0.5～4.0 h呈线性变化，达峰值后随中毒时间的延长而变为非线性改变。此外有研究显示，中毒7.0、9.0、13.5 h后患者血浆百草枯水平依次降低甚至测不到。因此，血浆百草枯水平对于中毒时间超过4 h的患者并不是良好的预测因子。急性百草枯中毒死亡患者的最低血浆百草枯水平非常低(5、12、24 h分别为0.12、0.02、0.01 μg·mL-1)，表明血浆百草枯水平不是部分患者预后的良好预测因子。急性百草枯中毒多发生于农村，许多基层医院因为设备和医务人员水平的限制，并未开展血浆百草枯水平检测项目，因此寻找一种更加简单、方便、可靠的预测指标具有一定意义。

目前百草枯中毒的具体机制尚不明确，国内外研究均较认可的机制是在百草枯中毒的早期阶段炎症反应参与组织损伤过程，氧化应激和炎症反应在其中发挥了重要作用[8]。百草枯中毒可早期累及肝脏[5]。国内外学者对百草枯中毒做了大量研究，发现患者血尿酸、淀粉酶、肌酐等生化指标对预测患者预后效果较好[9-12]。刘尊齐等[13]研究显示，百草枯中毒早期低钾血症预示中毒程度重，可能是暴发性百草枯中毒的特征，可作为评估患者死亡风险的临床指标。蒋臻等[14]用血清乳酸水平判断百草枯中毒严重程度，但在轻中度患者中的应用价值较小。胆红素、AST、ALT及γ-谷氨酰转肽酶等是反映肝功能的重要指标，肝脏为急性百草枯中毒累及的主要靶器官之一，因此本研究将以上肝功能指标纳入了研究。

肝功能指标易受血液灌流、药物等影响，本研究纳入的患者均接受血液灌流治疗，因此仅收集了入院时患者总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、AST等肝功能指标，以排除血液灌流等的影响。单因素分析结果提示，病死组中毒时间短于存活组(表1)，此处并不能理解为就诊时间越晚存活可能性越大，造成该结果的原因可能是病死组服药量大，早期症状重，迫使患者及早就诊。多因素回归分析表明，直接胆红素、AST、ALT是急性百草枯中毒预后的独立危险因素。此外，本研究还同时将传统预测指标尿百草枯水平、服毒量纳入了研究，结果表明服毒量与尿百草枯水平有相似的灵敏度与特异度。直接胆红素、AST的灵敏度虽不如尿百草枯水平，但其特异度高于尿百草枯水平。ALT灵敏度及特异度虽不及尿百草枯水平，但肝功能检测技术简单、成本低、易于开展，也不失为一个简单、可靠的预测急性百草枯中毒预后的项目。

综上所述，直接胆红素、AST及ALT简便易测，可用于预测急性百草枯中毒患者的预后，有助于临床医生在中毒早期对病情进行及时准确的评估，合理分配医疗资源，减少过度治疗，避免治疗不足。本研究的不足之处：本研究为回顾性研究，难免选择偏倚带来的误差；本研究为单中心研究，不具有广泛代表性。