李激文 黎宇 钟雨 邹单东 方量 黄伟 韦秋银 阮海林 邓旺生(通讯作者)
(1 广西医科大学 广西 南宁 530021)
(2 柳州市工人医院 广西 柳州 545005)
急性百草枯中毒起病迅速、病情凶险,病死率极高[1]。百草枯可造成肺、脑、肝、肾等多器官损伤,其中肺为主要靶器官,早期表现为急性肺损伤,后期为进行性肺间质纤维化,进而为急性呼吸窘迫综合征,预后恶劣[2]。现阶段急性百草枯中毒的发病机制仍未明确,因此,积极探索急性百草枯中毒引发急性肺损伤的发病机制,寻找影响疾病进展及预后的促进因子,对临床治疗与干预有着重要的指导意义。近年来有学者发现IL-6/STAT3 信号通路在肺损伤中发挥着重要作用[3]。因此,本研究主要探讨急性百草枯中毒患者白介素-6(IL-6)、可溶性白介素-6(sIL-6R)的表达水平及临床意义,为临床治疗与干预提供指导依据,现报道如下。
收集2018 年8 月—2019 年11 月我院收治的急性百草枯中毒病例作为研究对象。纳入标准:①无慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘等肺部疾病;②服药后12h 内入院,住院时间>3d;③临床资料完整。排除标准:①合并严重心、肝、肾等脏器疾病;②合并其它中毒者;③合并肿瘤者;④合并其它炎症疾病。最终纳入研究的患者共15 例,15 例患者入院均无肺损伤,后随着病情发展恶化并依据1994 年欧美联席会议ALI/ARDS 诊断标准分为无急性肺损伤组(n=3)和急性肺损伤组(n=12):(1)急性起病;(2)氧和指数(PaO2/FiO2)≤200mmHg(1mmHg=0.133KPa);(3)正位X 线胸片显示双肺均有斑片状阴影;(4)肺动脉嵌顿压≤18mmHg 或无左心房压力增高的临床依据)。无急性肺损伤组和急性肺损伤组患者一般资料比较差异无显著性(P>0.05),有可比性。急性肺损伤组依据Murray 肺损伤评分分为轻微-中度组4 例(≤2.5 分)和重度组8 例(>2.5 分)。同时,参照中毒患者基线资料选取同时期健康体检者30 例作为对照组。
表1 无急性肺损伤组和急性肺损伤组患者一般资料比较
所有患者入院时即采静脉血约5ml,注入生化管混匀,离心(3000r/min,15min)后取上层清液,置于-80℃环境储存待测。采用酶联免疫吸附剂测定法检测IL-6、sIL-6R 水平。
应用SPSS20.0统计软件对本研究数据进行处理。使用(±s)表示定量资料,多组间比较采用方差分析,差异有统计学意义进行两两比较,两两比较采用Dunnett-t 检验;定性资料用率(%)表示,用χ2检验。P<0.05 表示有统计学意义。
无急性肺损伤组(n=3)和急性肺损伤组(n=12)两组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。
对照组(n=30),无急性肺损伤组(n=3),轻微-中度组(n=4),重度组(n=8)各组之间血清IL-6、sIL-6R 水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。
表2 各组血清IL-6、sIL-6R 水平比较(pg/ml,±s)
表2 各组血清IL-6、sIL-6R 水平比较(pg/ml,±s)
组别 例数 IL-6 sIL-6R对照组 30 0.11±0.02 0.19±0.05无急性肺损伤组 3 0.12±0.02 0.21±0.06轻微-中度组 4 0.12±0.03 0.21±0.05重度组 8 0.13±0.03 0.22±0.06 F-0.848 0.715 P-0.400 0.168
目前氧化损伤被认为是百草枯中毒致肺损伤的重要机制之一,自由基造成氧化损伤的同时,诱导分泌一些趋化因子,激活以肺泡巨噬细胞、多形核白细胞、肺泡上皮细胞等为主的肺细胞进而释放TNF-α、TGF-β1、IL-6 等多种细胞因子[4],启动炎症级联反应,引发“瀑布效应”难以控制,引起肺组织严重的炎性损伤;TNF-α、TGF-β1、IL-6 等致纤维化细胞因子,使成纤维细胞大量增殖、聚集,促进肺纤维化的发生与发展[5]。在IL-6 表达的同时也相应表达其细胞因子受体(sIL-6R),形成细胞因子-细胞因子受体自分泌环路。IL-6 与sIL-6R 特异性结合生成的IL-6/sIL-6R 复合物通过gp130 蛋白传递信号,促进IL-6 生物学活性,可见,sIL-6R 对IL-6 的功能有增强作用。
本研究对急性百草枯中毒患者入院时的血清IL-6 、sIL-6R 水平进行检测,发现对照组、无肺损伤组、轻微-中度肺损伤组、重度肺损伤组之间差异不大(P>0.05),说明无论是无肺损伤还是急性肺损伤的百草枯中毒患者早期血清IL-6、sIL-6R 表达并未上调,这提示百草枯中毒患者早期血清IL-6、sIL-6R 水平并不能够反应病情严重程度,无法预测肺损伤的发生与进展,这与孟舰等[6]的研究结果存在较大差异,可说是一个新发现。推测其原因:非大量口服百草枯的中毒患者,其肺脏症状发生时间为1 至2 周内,早期表现为无明显的肺不张及胸膜渗出,随着疾病发展、恶化,肺损伤加剧,最终进展为呼吸衰竭而亡;大量口服百草枯中毒患者,在24h 内出现肺水肿、肺出血,除肺水肿、肺出血较快发生外,大部分全身性损伤需要一个逐渐发展的过程,在病情发展过程中,肺、肾和心脏在1 至3d 内可能坏死,并伴发热[7]。因此,可认为百草枯中毒患者早期机体还未出现严重的炎症反应,因而患者入院时的血清IL-6、sIL-6R表达未上调,随着病情恶化,才出现不同程度的肺损伤。本研究百草枯中毒患者均于服毒6h 内入院抽取外周血并既行分离血清,单核巨噬细胞低温留存,所有患者入院采血时均未出现急性肺损伤,急性肺损伤组患者均为病情恶化后出现肺损伤。因此,为了评估病情发展,临床需加强对百草枯中毒患者入院后的血清IL-6、sIL-6R 水平的动态监测,以及时发现血清IL-6、sIL-6R 水平的异常变化。由于本研究样本容量小,结果可能会产生偏倚,因此仍需更大样本量、更具前瞻性的研究予以进一步证实。
综上所述,百草枯中毒患者早期血清IL-6、sIL-6R 水平并不能够有效反应病情严重程度,无法预测肺损伤的发生与进展,为了准确评估病情、预测疾病发展,临床需加强对患者入院后的血清IL-6、sIL-6R 水平的动态监测或探寻其它有效生物标记物。