血脂异常患者应用瑞舒伐他汀的快速卫生技术评估

李超 姜文亮 杨子贤 李可欣 倪倩 裴艺芳 李婷 谭玲

中图分类号R969;R956

文献标志码A

文章编号1001-0408（2020）02-0208-05

DOI

10.603 9/j .issn.1001-0408.2020.02.15

摘要 目的：快速评价瑞舒伐他汀（RSV）治疗血脂异常的有效性、安全性和经济性，为其临床合理应用提供循证参考。方法：系统检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、中国知网、万方和中国生物医学文献数据库等，同时检索快速卫生技术评估（HTA）相关网站与数据库，纳入RSV对比安慰剂或其他阳性药物治疗血脂异常的HTA报告、Meta分析/系统评价及药物经济学研究。由2位研究者分别依照纳入和排除标准对文献进行筛选、数据提取与汇总，并交叉核对，最终采用定性描述的方法对结果进行汇总分析。结果：共纳入11篇Meta分析和11篇药物经济学研究，未检索到相关HTA报告。汇总结果显示，与对照组比较，使用RSV可显著降低患者低密度脂蛋白、三酰甘油、总胆固醇、C反应蛋白和小而密低密度脂蛋白水平，有效逆转动脉粥硬化斑块，降低全因死亡率，且安全性良好。在经济性方面，与其他他汀类药物或者安慰剂相比，RSV可延长患者质量调整生命年，增量成本一效果比低于意愿支付阈值，更具有经济优势。结论：RSV治疗高脂血症具有良好的有效性、安全性和经济性。

关键词 瑞舒伐他汀;血脂异常;高血脂症;有效性;安全性;经济性;快速卫生技术评估

快速卫生技术评估（HTA）是指利用循证医学和卫生经济学的方法，对某一药品或卫生技术的有效性、安全性和经济性进行综合评价，为其在临床合理使用提供科学信息和循证依据。随着循证医学方法的发展，快速HTA作为一种证据合成的方法，对相关部门的决策起到越来越重要的作用。

血脂异常会引发多种疾病，最常见的为动脉粥样硬化，同时也会增加心血管疾病的患病风险。瑞舒伐他汀（RSV）是一种选择性羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，在世界范围内广泛应用于降血脂治疗。多项大型临床试验显示，RSV能有效降低粥样斑块患者的低密度脂蛋白（IDI）和三酰甘油（TG）水平，增加高密度脂蛋白（HDI）的水平[2];同时，研究显示，RSV对高心血管疾病风险人群也具有一定的预防和保护作用[3]。为系统评价RSV治疗血脂异常的安全性、有效性和经济性，笔者对其进行了快速HTA，旨在为其临床合理应用提供循证支持。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究对象血脂异常患者，包括高脂血症患者，血脂异常患者及血脂异常的高心血管疾病风险患者等。干预措施：RSV单药或联合其他常规用药治疗，剂量和疗程不限。对照措施：安慰剂、其他阳性对照药单药或联合其他常规用药治疗，剂量和疗程不限。结局指标：①C反应蛋白（CRP）水平;②低密度脂蛋白胆固醇（IDI-C）水平;③总胆固醇（TC）水平;④肾小球滤过率（GFR）;⑤尿蛋白水平;⑥颈动脉内中膜厚度（IMT）;⑦肝酶水平;⑧肌酶（CK）水平;⑨肌痛发生率;⑩全因死亡率;（11）TG水平;（12）高密度脂蛋白胆固醇（HDI-C）水平;（13）术后早期房颤发生率;（14）不良心血管事件（MACE）发生率;（15）心肌损伤（PMI）发生率;（16）总动脉粥样硬化体积;（17）动脉粥样硬化体积百分比;（18）腔体积;（19）小而密低密度脂蛋白（ sdLDL）水平;（20）丙氨酸转氨酶（AIT）水平。

1.1.2 研究类型HTA报告、系统评价/Meta分析及评价RSV对比其他阳性对照药的经济学研究。

1.2 排除标准

（1）文献内容与本研究无关;（2）重复发表或研究资料相同;（3）干预措施不符合標准;（4）会议摘要及普通综述。

1.3 检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆等英文数据库，中国知网、万方和中国生物医学文献数据库等中文数据库，同时检索国内外HTA相关机构的官方网站及相关数据库。为全面获取有关研究，只用“瑞舒伐他汀”和“Rosuvastatin”作为中英文关键词进行全文检索或者主题检索。检索时限均从建库至2019年6月。

1.4 文献筛选与数据提取

由2位评价者独立筛选文献并提取资料和数据，共同决定纳入的文献。如遇分歧通过讨论或咨询第3位评价者解决。按预先设计的资料提取表提取资料和数据，有效性与安全性的基本特征和研究结果表包括：纳入的研究（第一作者及发表年份）、纳入研究数、患者数、患者种类、干预措施、对照措施、结局指标、有效性结论及安全性结论;经济性研究基本特征和研究结果表包括：纳入的研究（第一作者及发表年份）、国家、研究角度、患者种类、货币、年限、干预措施、对照措施、意愿支付阈值、经济性结论。

1.5 数据处理

采用定性描述的方法，汇总纳入研究的结果。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检后获得673篇文献，经逐层筛选后，最终纳入22个研究，其中Meta分析11篇[4-14]，药物经济学研究11篇[15-25]，没有相关HTA报告。文献筛选流程见图1。

2.2 纳入文献的基本特征

纳入的Meta分析和药物经济学研究的基本特征及相应结论表见表1、表2（表中，QALY值表示质量调整生命年）。

2.3 临床有效性评价

如表1所示，纳入的11篇Meta分析[4-14]全部报道了RSV的临床有效性，共涉及79 199名患者，患者种类包括高脂血症患者、血脂异常患者、高心血管疾病风险患者、颈动脉粥样硬化患者、慢性肾病患者、冠状动脉旁路移植术患者、PCI术后患者和冠状动脉硬化斑块患者等。其中，8项研究[4-7.9. 12-14]对比了RSV与其他他汀类药物的临床治疗效果，结果显示，与阿托伐他汀和辛伐他汀相比，采用RSV治疗的患者的TC、TG和LDL-C水平均显著降低，HDL-C水平显著升高[5，9，14];与阿托伐他汀相比，RVS可显著降低患者的sdLDL水平[13]，降低总动脉粥样硬化体积和动脉粥样硬化体积百分比，提高腔体积，在逆转动脉粥样硬化斑块方面效果更明显[12];RVS在与阿托伐他汀在剂量比为1：1或1：2的条件下，可以更显著地降低CRP水平[4]。与安慰剂或其他他汀类药物相比，RSV可显著降低中国动脉粥样硬化患者的颈动脉IMT[8]，且冠状动脉旁路移植术前应用RSV能有效降低术后早期房颤的发生率[10]。此外，预防性给予高剂量的RSV可显著提高PCI过程中患者的心肌缺血再灌注水平，减少MACE和PMI的发生[11]。

2.4 临床安全性评价

3篇Meta分析[8-9，14]对RSV的安全性进行了报道，RSV的不良反应主要包含严重不良反应、死亡、ALT升高、CK升高、肌痛、横纹肌溶解、新发糖尿病等。40 mgRSV的严重不良反应发生率为11.1%，死亡率为1.1%，肌痛发病率为13.3%，CK>10 ULN（正常值上限）的发生率为0，ALT>3 ULN的发生率为5.5%;而同剂量下阿托伐他汀的上述指标分别为12.9%、4.3%、25.7%、0、4.3%;两种药物不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）[14]。而且，RSV组与辛伐他汀组的胃肠道不良反应发生率比较，差异亦无统计学意义[比值比（0R）=0.82，95%置信区间（CI） （0.53，1.27），P=0.38][9]。

2.5 经济性评价

对RSV的药物经济学研究主要分布在美国、加拿大及欧洲发达国家。5篇研究[15，17.20.23.24]评价了在血脂异常的高心血管疾病风险患者中的成本一效果，结果显示，与使用阿托伐他汀或辛伐他汀或安慰剂相比，RSV单用或联用依泽替米贝在提高患者生存率、改善患者生存质量方面更具有成本一效果优势。4篇研究[16.18.19.21]评价了RSV在血脂异常患者中的成本一效果，结果显示，与其他类他汀类药物相比，RSV更具有经济性。Ohsfeldt RL等[22]从美国支付方的角度研究了冠心病患者服用他汀类药物产生的相关费用，结果发现平均每位患者每年的花费分别为RSV 934美元、阿托伐他汀1 050美元、辛伐他汀1 545美元，因此RSV更为经济。MacDonald GP[25]从美国医疗保健支付方的角度对比了高hs-CRP患者中RSV对比其他疗法的成本一效果，结果发现每增加1个QALY的花费为35 455美元，低于愿意支付阈值（50 000美元），因此采用RSV治疗更具有成本一效果优势。

3 讨论

他汀类药物可通过抑制HMG-CoA还原酶降低胆固醇含量，从而发挥降脂作用。与同类他汀类药物相比，RSV对肝脏具有高选择性，较少影响肝脏代谢，药物相互作用少，消除半衰期长，对不同年龄和性别的患者作用差异较小，目前临床应用已较为常见。为综合评价RSV治疗高血脂症的有效性、安全性和经济性，本研究采用世界卫生组织推荐的快速HTA法，全面检索了当前可获得的应用RSV治疗血脂异常的证据并进行了汇总归纳，纳入的有效性和安全性证据来自11项Meta分析，经济性证据来自于11项药物经济学研究。证据汇总结果显示，RSV与安慰剂或者其他他汀药物相比，降脂效果更明显，且可以显著降低MACE的发生率，而在肌痛、横纹肌溶解等不良反应方面与其他他汀类药物无显著性差异;同时，RSV相对于其他他汀类药物更具有成本一效果优势。2016版《欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会（ESCIEAS）血脂异常治疗指南》[26]、《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》[27]、《动脉粥样硬化性心血管疾病患者逆转斑块他汀治疗专家共识》[28]等各大指南与专家共识均推荐将RSV作为治疗血脂异常的一线用药。

本研究应用的快速HTA法，简化了卫生技术评估的流程，大大缩短了评估周期，但在一定程度上可能存在一定的偏倚，例如现有循证证据的质量参差不齐等，因此快速评估尚需更多高质量的证据来验证和完善其结论;同时，快速评估只针对快速决策需求而应用，但不能替代卫生技术评估[29]。

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（收稿日期：2019-08-02修回日期：2019-12-18）

（编辑：孙冰）

△基金项目：国家重大新药创制科技重大专项（No.2017zx09101-001）

*主管药师，博士。研究方向：医院药学。电话：010-85133922。E-mail： chaocha0070813@163.com

#通信作者：主任药师。研究方向：医院药学，E-mail：tan-ling642003@126.com