IgG4相关性肺病1例报道及文献复习

许兵 丁旭春 黄奕娟 潘俊杰 楼雅芳 任兴昌

[摘要] IgG4相关疾病（IgG4-RD）是一种全身性自身免疫疾病，可累及全身多个脏器，其肺部表现包括肺实变、支气管血管束增厚、间质受累等。为提高对IgG4相关性肺疾病的认识及诊治水平，回顾分析了1例病理确诊的IgG4相关性肺疾病，同时复习文献进行归纳总结。患者男，52岁，以肺弥漫性实变起病，经我院CT引导下行肺穿刺活检术，活检组织病理示纤维组织增生伴小区席纹样改变，浆细胞、淋巴细胞等浸润，免疫组化示数目众多的浆细胞（+），IgG4（+）。血清IgG4水平示3200.0 mg/dL[（3.0～201.0）mg/dL]。诊断IgG4相关性肺疾病，予甲泼尼龙片口服，5个月后胸部CT复查示肺部病灶较前吸收。血清IgG4浓度升高和淋巴细胞增多的病理证据是IgG4-RD的特征性表现，是正确诊断的必要条件。IgG4-RD对激素治疗敏感。报道这一例仅累及肺部的病例及文献复习以提高对 IgG4相关性肺疾病的认识。

[关键词] IgG4相关性肺疾病;诊断;机化性肺炎

[中图分类号] R563          [文献标识码] C          [文章编号] 1673-9701（2020）33-0162-05

[Abstract] IgG4-related disease（IgG4-RD） is a systemic autoimmune disease that can affect multiple organs throughout the body. Its pulmonary manifestations include pulmonary consolidation， thickening of bronchial vascular bundLes， and interstitial involvement. In order to improve the understanding and diagnosis and treatment of IgG4-related lung diseases， a case of pathologically confirmed IgG4-related lung diseases was retrospectively analyzed， and the literature was reviewed. The patient was a 52-year-old male patient with diffuse lung consolidation. After CT-guided lung biopsy in our hospital， the biopsy histopathology showed fibrous tissue proliferation with storiform changes in patterns， infiltration of plasma cells and lymphocytes， etc.. The immunohistochemistry showed a large number of plasma cells （+）， IgG4 （+）. The serum IgG4 level showed 3200.0mg/dL（3.0-201 mg/dL）. He was diagnosed with IgG4-related lung disease. He was given methylprednisolone tablets orally. After five months， the chest CT reexamination showed that the lung lesions were absorbed compared with before.The pathological evidence of elevated serum IgG4 concentration and lymphocytosis is a characteristic manifestation of IgG4-RD， which is a necessary condition for correct diagnosis.IgG4-RD is sensitive to hormone therapy. This article reports this case involving only the lungs and reviews the literature to improve the understanding of IgG4-related lung diseases.

[Key words] IgG4-related lung disease; Diagnosis; Organizing pneumonia

IgG4相關性疾病是近年来公认的免疫介导的系统性疾病，其特点是肿胀性病变伴有丰富的IgG4阳性浆细胞侵润和血清IgG4浓度升高[1]。2001年Hamano等在自身免疫性胰腺炎中首先报道[2]，后来逐步认识到IgG4相关性疾病可累及泪腺、唾液腺、肺、胰腺、胆囊膀胱、肾脏和腹膜后。这种疾病常误认为感染、癌症及其他免疫介导的疾病，例如干燥综合征、肉芽肿性血管炎、巨细胞动脉炎等。IgG4相关性肺疾病可累及支气管壁、支气管血管周围束、肺泡间膈、胸膜和纵膈淋巴结，临床可表现为气道疾病、继发性机化性肺炎、间质性肺疾病、炎性假瘤、淋巴结肿大和胸膜炎等[3]。该疾病临床少见，容易误诊。回顾本院确诊一例表现为肺部实变及胸腔积液的IgG4相关性肺疾病，以加深临床医生对IgG4相关性肺疾病的认知。

1 临床资料

患者，男，52岁，工人，因“活动后气急4月余”于2018年7月18日入住浙江中医药大学附属广兴医院。患者2018年3月出现活动后气急，爬2楼即有症状，伴咳嗽，痰少不易咳出，无喘鸣，无呼吸困难，无胸闷胸痛，无咯血，无下肢浮肿，无发热盗汗，未予重视。2018年6月外院肺部CT提示：“两侧支气管扩张伴感染，左肺膨胀不全伴胸膜增厚粘连，左侧胸廓塌陷，左肺容积缩小，左侧胸腔积液及右肺下叶肺大泡”（图1、2），未进一步诊治，上述症状进行性加重，遂至我院门诊，拟“机化性肺炎”收治入院。病来精神、胃纳、夜寐尚可，二便正常，体重近1年减轻5 kg。既往20年前有“黄疸性肝炎”病史，3年前有“糜烂性胃炎”病史，目前无腹痛、嗳气反酸等不适，未用药。否认高血压、糖尿病等疾病史，否认食物药物过敏史。有吸烟史20余年，每日1～2包。入院查体：T：36.6℃，P：75次/min，R：20次/min，BP：113/66 mmHg，神清，精神可，面色自如，呼吸平稳，球结膜无水肿，口唇无紫绀，咽稍红，两侧扁桃体无肿大，浅表淋巴结未及明显肿大，颈静脉无充盈，气管居中，两肺呼吸音稍粗，左肺呼吸音稍偏低，未闻及明显干湿啰音。HR：75次/min，律齐，各瓣膜区听诊区未闻及病理性杂音。腹平坦，无压痛及肌卫，肝脾肋下未及肿大，肝肾区叩痛（-），双下肢无水肿，无杵状指，NS（-）。入院后实验室检查：血常规：白细胞3.93×109/L，中性粒细胞（%）68.2%，淋巴细胞（%）20.1%，中性粒细胞2.68×109/L，红细胞4.14×1012/L，血红蛋白118 g/L，血小板110×109/L，快速CRP 22.7 mg/L;血气分析：pH值7.38，二氧化碳分压48.9 mmHg，氧分压188.0 mmHg，全血二氧化碳总量30 mmol/L实际碳酸氢根28 mmol/L，乳酸0.9 mmol/L;抗核抗体谱测定+抗中性粒细胞胞浆抗体均阴性;凝血功能常规、肝肾功能及肿瘤指标均正常;免疫功能：免疫球蛋白A 1.60 G/L（0.70～4.00 G/L），免疫球蛋白G 33.20 G/L（7.00～16.00 G/L），免疫球蛋白M 0.90 G/L（0.40～2.30 G/L），免疫球蛋白E 32.30 IU/ML（0.00～165.00 IU/ML），补体30.94 G/L（0.80～1.80 G/L），补体40.21 G/L（0.10～0.40 G/L）。B超提示双侧颈部、腋下、锁骨上窝淋巴结无肿大。肝胆胰脾、双肾及腹膜后淋巴结B超未见异常。心超：左室心肌松弛性减退，余未见异常。肺通气+弥散功能提示轻度限制性通气功能障碍，弥散功能正常。2018年7月20日胸部增强CT：左肺上叶外带见弧形片状高密度影，内见含气支气管影，增强后未见明显强化;纵隔内见多发明显肿大淋巴结，部分边界不清（图3～4），对照前片病灶进展。于2018年7月22日行CT引导下经皮肺穿刺活检，病理提示：（左上肺穿刺）慢性炎症伴增生、玻璃样变的纤维化组织伴小区席纹样改变，纤维组织中有较多CD38+浆细胞。免疫组化：TTF-1+、Ki-67少数+，Napsin-A-，P53弱+，CK支气管结构+，CD163较多散在组织细胞+。IgG4较多+（90个/高倍视野），黏液卡红未见病原体，刚果红及偏振光观察未见橘红色、绿色样变，可符合IgG4相关肺疾病（封三图6～8）。进一步行血清免疫球蛋白G亚类测定、免疫球蛋白G1 1610 mg/dL（405～1011 mg/dL）、免疫球蛋白G2 1120 mg/dL（169～786 mg/dL）、免疫球蛋白G3 140 mg/dL（11～85 mg/dL）、免疫球蛋白G4 3200.0 mg/dL（3.0～201 mg/dL）;尿、血清免疫固定电泳未见明显单克隆免疫球蛋白;尿轻链蛋白：尿KAP轻链 3.26 mg/dL（0.00～0.71 mg/dL），尿LAM轻链 0.38 mg/dL（0.00～0.39 mg/dL），尿轻链KAP/LAM比值7.86（0.75～4.50）。2018年8月9日浙江大学附属第一医院骨髓穿刺结果：穿刺部位髂后上嵴骨髓象未见典型血液病表现。考虑诊断IgG4相关性肺疾病，予口服甲泼尼龙片 32 mg，qd出院。1个月后患者来我科随诊，气急症状明显改善，能爬6楼，胸部CT复查示病灶较前好转（图5），复查血清IgG浓度示1460 mg/dL（700～1600 mg/dL），已降至正常水平。之后每2周减少8 mg/d，减至16 mg/d;维持2周后每2周减少4 mg/d，维持剂量为4 mg/d。随访至2018年12月6日当地医院复查肺部CT示左上肺病灶吸收（图6）。

2 討论

2.1 IgG4-RD发病机制

IgG4-RD是一种新兴的免疫介导的疾病，可以累及身体任何器官，目前许多研究团队已经对IgG4-RD遗传易感性、诱发因素、发病机制及病理进行研究，先前的一项研究发现44%的自身免疫性胰腺炎患有过敏性疾病，其他研究发现，IgG4-RD和过敏性疾病有共同的免疫特征，即Th2细胞因子占优势[4]，能产生Th2相关的细胞因子白介素-10，白介素-10与IgE和Ig4产生有关。Th2相关的细胞因子还可以诱导IgE向Ig4转换[5]。随后的研究发现浆母细胞数量与血清IgG4水平及疾病的活动性呈正相关，认为浆母细胞是IgG4-RD的重要标志。CD4+细胞毒性T细胞（CD4+CTL）和滤泡辅助T细胞（T cells of follicular helper，Tfh）在促进B细胞转化为浆细胞、抗体类型转变、IgG4产生增多、形成生发中心等方面起关键作用[6-8]。除此之外，浆细胞样树突状细胞亦可能通过α干扰素介导的途径促进IgG4生成导致发病[9]。调节性B细胞及调节性T细胞亦涉及疾病过程[10]。过敏性疾病的发病和严重程度与IgG4-RD之间的关系还没有足够的证据支持。在过去的10年里，这种疾病已经综合成一种统一的全身性疾病，几乎累及每个器官，但最常见的是累及腺体，如胰腺、胆道、颌下腺、腮腺、泪腺、腹膜后和淋巴结。单纯累及肺部较少见，国外一项横断面研究显示，14%的IgG4-RD患者有肺或者胸膜病变[11]。

2.2 IgG4相关性肺疾病（IgG4-RLD）临床表现

一般来说，IgG4-RD患者几乎没有呼吸道症状，40%～50%的患者有过敏性鼻炎和（或）哮喘病史。IgG4-RLD的临床症状呈非特异性，可表现为咳嗽、喘息、胸闷、胸痛、咯血、发热等。IgG4-RLD可累及呼吸道、肺实质、间质、纵膈和胸膜，临床症状取决于病灶位置。与其他年龄组或女性相比，中老年男性更容易诊断出IgG4-RLD，诊断时的中位年龄约60岁，这与其他容易发生在女性的自身免疫性疾病如类风湿关节炎、多发性肌炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮等不同。目前仍不明确IgG4-RD患者肺部受累的发生率。Mayo Clinic回顾临床资料发现127例诊断IgG4-RD的患者中同时有肺部或者胸膜受累的有16例[12]。大多数IgG4-RD伴有或继发自身免疫性胰腺炎，单纯累及肺少见。在这些研究中，肺受累被定义为临床或X线可明确的两肺区域。当包括大气道及各级支气管病变时，则肺部受累发生率可能会更高。Takato等[13]报道了1例59岁男性患者，该患者仅表现两肺间质性肺炎，经胸腔镜肺组织活检，诊断IgG4相关性间质性肺炎，不伴有自身免疫性胰腺炎及其他系统病变。国内刘涌、李燕等分别于2012、2016年各自报道一例仅累及肺的IGg4-RLD。本文中该病例亦仅累及肺部，临床表现活动后气急，亦无其他系统自身免疫性疾病的证据。

2.3 IgG4-RLD肺部影像学

IgG4-RLD影像学缺乏特异性，但是CT表现有如下特征。CT最常见的表现是肺门和纵膈淋巴结肿大，在80%或更多的IgG4-RLD患者中被发现。支气管血管束增厚也很常见。国外有学者将影像学分为以下基本类型：肿块或结节（磨玻璃结节或者实性结节）、间质性肺炎型（磨玻璃样改变、蜂窝样改变、牵拉性支气管扩张、弥漫性实变）、支气管血管集束征[2]。结节型常表现单发或多发结节状实变影，边界不清，与肿瘤性病变类似。椎体旁区域的软性肿块很少观察到，但在IgG4-RLD中是纤维化的特征。间质性肺炎型表现为两肺多发弥漫性实变影、磨玻璃影或条索状阴影，多分布肺野外带或气道周围。血管集束型表现支气管血管束增宽及气道周边小结节影。约24%的患者累及胸膜，有时胸腔积液是仅有的肺部表现，甚至可以表现为弥漫性波浪状胸膜增厚，需与恶性间皮瘤鉴别[14-16]。本病例影像学表现左上肺外周弧形实变影，伴少量胸腔积液，符合间质性肺炎型影像学特点，亦累及胸膜。

2.4 IgG4-RD血清学检查

多数IgG4-RD血清IgG4水平显著升高，但是血清IgG4升高仍不能确诊本病，而且3%～30%的IgG4-RD患者血清IgG4水平在正常范围，所以血清IgG4水平不高仍不能排除该诊断。有一项研究中发现，血清IgG4浓度>1350 mg/L时，诊断IgG4-RD的敏感性和特异性分别是97.0%、79.6%[17]。血清IgG4的升高水平与所涉及的器官范围有关，全身累及越广泛，血清IgG4升高的可能性越大[18-21]。北京协和医院的研究显示，该院诊断为IgG4-RD的患者94.1%出现血清IgG4明显升高（≥1350 mg/L）。此外89.5%的患者血清IgE水平增高，有变态反应史患者的外周血嗜酸性粒细胞数和IgG4水平显著升高;约一半患者的白细胞计数和超敏C反应蛋白水平在正常范围;少数患者类风湿因子、抗核抗体等自身抗体低滴度阳性，补体C3、C4下降[22]。补体水平是一些IgG4-RD患者，特别是肾脏疾病患者疾病活动的有用指标，大多数IgG4相关的肾小管间质性肾炎在疾病复发时出现低补体血症。支气管肺泡灌洗液检测显示淋巴细胞占优势，但CD4+/CD8+比值没有特异性。目前有研究显示，血清学阳性与血清学阴性的IgG4-RD患者外周血浆母细胞数都会增加，而且两者间无统计学差异，提示外周血浆母细胞数可能是潜在的诊断指标[18]。目前的诊断共识表明诊断需满足两个标准：（1）血清IgG4浓度>1350 mg/L;（2）IgG4+/IgG浆细胞比例>40%和（或）>10 IgG4+/HPF。本例患者IgG4 3200 mg/dL，显著升高，符合诊断标准。

2.5 IgG4-RD组织病理学

组织病理学检查是诊断IgG4-RD的重要依据。特征性的组织学包括大量的IgG4阳性浆细胞浸润、纤维化、动脉炎、闭塞性静脉炎[2]。但活检标本中存在的显著IgG4浆细胞浸润对IgG4-RD诊断没有特异性。IgG4浆细胞广泛浸润通常见于恶性肿瘤、肉芽肿性血管炎、嗜酸性肉芽肿性血管炎及多中心性Castleman病。病灶中存在席纹状纤维化和闭塞性静脉炎则提高了诊断的特异性，但临床与病理密切联系是必不可少的[23]。目前IgG4-RD的诊断大多依据2011年日本学者提出的诊断标准[3]，诊断标准如下：（1）临床检查发现一个或多个器官出现弥漫性/局限性肿胀或肿块;（2）血清IgG4浓度≥1350 mg/L;（3）组织病理学检查：①密集的淋巴浆细胞浸润和纤维化，②IgG4+浆细胞浸润：IgG4+/IgG+浆细胞大于40%和（或）IgG4+浆细胞大于10个/HPF;符合（1）+（2）+（3）为确定诊断，符合（1）+（3）为疑似诊断，符合（1）+（2）为可能诊断。本病例出现显著席纹状纤维化，未发现肿瘤细胞、嗜酸性粒细胞及免疫母细胞，符合IgG4-RD诊断标准。

2.6 IgG4-RLD的治療

IgG4-RLD治疗的目的是维持肺功能，肺纤维化和支气管哮喘可能导致肺功能不全，对于有症状和疾病活动性高的患者，建议采用全身性皮质类固醇治疗，对于哮喘症状，可选择吸入性皮质类固醇，但效果有限。据2015年《IgG4相关性疾病管理和治疗的国际共识指南》（International consensus guidance statement on the management and treatment of IgG4-related disease），IgG4-RD 诱导缓解期的泼尼松龙起始剂量0.6 mg/（kg·d），持续2～4周;然后逐渐减少至5 mg/d的维持剂量[24]，这取决于临床改善、生化指标，尤其是血清IgG4浓度。对类固醇抵抗性患者，应重新审视诊断。生物分子靶向药物利妥昔单抗可以特异性针对CD20+B淋巴细胞，实现靶向B淋巴细胞清除[25]，有研究表明，单用利妥昔单抗可以有效地治疗IgG4-RD，但是部分IgG4-RD患者在接受治疗后血清IgG4水平并未下降，且出现复发[26-27]。一项评估疗效的回顾性研究显示糖皮质激素和利妥昔单抗在所有患者中均出现了临床缓解（完全缓解或部分缓解），但复发率较高（分别为62%和100%）[28]。传统免疫抑制药物甲氨蝶呤和霉酚酸酯的有效率不到一半。根据现有资料，羟氯喹、英夫利昔单抗和沙利度胺可能是二线或三线策略的治疗选择。如果组织器官存在明显纤维化，则可能对激素的治疗反应差。本例患者按指南推荐使用等效的甲泼尼龙片32 mg/d，维持4周后逐渐减量，予4 mg/d维持治疗，效果较好。

IgG4-RD是一个新的免疫介导的疾病概念，虽然IgG4血清水平升高和病理学证据显示淋巴细胞浸润，且有大量IgG4阳性浆细胞是其特征性表现，其他胸腔内疾病，如多中心性Catleman病和恶性肿瘤也可能出现类似结果。但该疾病糖皮质激素治疗效果较好，预后较好，正确诊治对患者的预后非常重要，需要临床医师综合临床-血清学-组织病理学特征。针对该病的深入研究有助于探索该病的本质，减少复发。

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（收稿日期：2020-07-20）