利斯的明透皮贴剂联合复方海蛇胶囊辅以电针对阿尔茨海默病患者疗效及依从性的影响

汪彦博 王超 严辞

[摘要] 目的 探討利斯的明透皮贴剂联合复方海蛇胶囊辅以电针对阿尔茨海默病患者疗效及依从性的影响。 方法 选取我院 2017 年 12 月～2019 年 5 月收治的阿尔茨海默病患者 150 例，根据治疗方法的不同采用随机数字表法将入组人群分为对照组和观察组，每组各 75 例。其中对照组予复方海蛇胶囊辅以电针百会穴治疗，观察组予复方海蛇胶囊联合利斯的明透皮贴剂辅以电针百会穴治疗。通过比较两组患者治疗前及治疗12周后蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment， MoCA）、日常生活活动量表（Activities of daily living，ADL）和阿尔茨海默病行为病理评定量表（Behavior pathology in alzheimer's disease rating scale，BEHAVE-AD）评估两组患者的临床疗效，通过比较两组患者治疗前及治疗 12 周后药物副反应及脱落率评估两组患者的依从性。 结果 经过 12 周的系统治疗，观察组 MoCA 评分、ADL 评分均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组 BEHAVE-AD评分较对照组明显降低，差异有统计学意义（P<0.01）。观察组脱落率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组药物副反应比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 利斯的明透皮贴剂联合复方海蛇胶囊辅以电针可以有效改善阿尔茨海默病患者的认知功能及精神病性症状。

[关键词] 阿尔茨海默病;精神症状;电针;依从性;认知功能

[中图分类号] R749.16          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）33-0063-05

[Abstract] Objective To explore the effect of the Lisdamine transdermal patch combined with Fufang Haishe Capsules supplemented by electroacupuncture on the efficacy and compliance of patients with Alzheimer's disease. Methods 150 Alzheimer's disease patients admitted to our hospital from December 2017 to May 2019 were selected. According to the different treatment methods， the patients were divided into a control group and an observation group according to the random number table method， with 75 cases in each group. The control group was given Fufang Haishe Capsules supplemented with electroacupuncture at Baihui points， and the observation group was given Fufang Haishe Capsules combined with Lisdeming transdermal patch supplemented with electroacupuncture at Baihui points. By comparing the two groups of patients before treatment and after 12 weeks of treatment， the Montreal Cognitive Assessment （MoCA）， activities of daily living （ADL）， behavior pathology in Alzheimer's disease rating scale （BEHAVE-AD）， and the clinical efficacy of the two groups were evaluated. The compliance of the two groups was evaluated by comparing the side effects and drop-off rates of the drugs before and after 12 weeks of treatment. Results After 12 weeks of systematic treatment， the MoCA score and ADL score of the observation group were higher than those of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The BEHAVE-AD score of the observation group was significantly lower than that of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.01）. The drop-off rate of the observation group was lower than that of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. There was no statistical difference in side effects between the two groups（P>0.05）. Conclusion Listigmine transdermal patch combined with Fufang Haishe Capsules and electroacupuncture can effectively improve the cognitive function and psychotic symptoms of Alzheimer's disease patients.

[Key words] Alzheimer's disease; Psychiatric symptoms; Electroacupuncture; Compliance; Cognitive function

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种常见的中枢神经系统退行性病变，其主要临床特点是患者认知功能障碍和行为损害，AD对全球范围内老年人身心健康造成了严重威胁，近年来研究表明该病发病率呈不断上升的趋势[1]。但AD的发病机制至今尚不明确，目前普遍认为AD是多因素、多机制共同作用的结果[2]。大部分AD患者通常具有认知功能进行性下降的表现，幻觉、激越症状等是AD患者普遍的行为和精神症状（Behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD）[3]。长期研究显示，对AD患者而言BPSD的发生非常普遍，其发生率为80%～90%，且该疾病导致的行为紊乱、焦虑、精神病性症状等后果，患者深受其害的同时也为照料者带来巨大不便，如照料者的心理健康和经济水平将会承受巨大负担，因此AD合并BPSD的治疗成为了临床治疗的重点[4]。在临床上，通常使用胆碱酯酶抑制剂（治疗轻-中度AD）、兴奋性氨基酸受体拮抗剂（治疗中-重度AD）这两类药物治疗AD患者，如多奈哌齐、新斯的明、加兰他敏等属于胆碱酯酶抑制剂类药物，盐酸美金刚片则是后者的代表药物[5]。此外，治疗AD的中成药物有复方海蛇胶囊、天智颗粒等[6-7]，然而临床应用药物过程中发现AD患者口服药物的依从性较差，其主要原因可能与患者认知功能下降及精神病性症状出现有关，研究发现使用新斯的明透皮贴剂治疗AD患者，可以有效提高患者的依从性。我国于2017年12月批准并允许利斯的明透皮贴剂上市[10]，该药是全球范围内惟一获批的、用以治疗AD的贴剂，在治疗 AD 中取得了一定成效。利斯的明是一种长效乙酰胆碱酯酶抑制剂，当作为乙酰胆碱酯酶的底物作用于中枢神经系统时，它模仿乙酰胆碱与酶的结合，“展平”酶酯水解位点的氨基甲酸酯位点，抑制时间长达10 h，约10～12 h后酶被重新激活，有效增长其抑制时间[9]。目前关于利斯的明透皮贴剂疗效的报道中，存在较多的是其对认知功能的疗效，但关于其对精神病性症状疗效的报道却鲜少有之[10]。AD 在中华医学中病因机制复杂，属“呆病”“低智”等范畴，中医认为其病位在脑，系肾精亏虚、元神失养、神机失用，五脏关联紧密，临床多为虚实交错，乃本虚标实之证。电针是针灸发展而来，源于中华医学五千年传承疗法之一，电针不仅可加强针灸的刺激作用，且不同频率、参数、波形所造成的刺激引起的反应及反应机制也大不相同[11]。因此，本研究对利斯的明透皮贴剂辅以电针对阿尔茨海默病患者认知功能及精神病性症状的影响展开探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入、排除与脱落标准[12]  纳入标准：（1）患者及其家属均知晓研究目的与流程且同意，并自愿签署同意书。（2）符合《国际疾病分类》第10版（International classification of diseases，ICD-10）中阿尔茨海默病诊断标准。（3）伴有精神病性症状的阿尔茨海默病患者行为病理评定量表（BEHAVDAD）评分≥8分;（4）治疗前2周未使用其他改善痴呆的药物及抗精神药物。排除标准：（1）严重躯体疾病。（2）抑郁症所致假性痴呆。（3）痴呆由其他缘由引起，如脑血管疾病、其他器质疾病等。（4）其他各类精神行为障碍。脱落标准：①无法耐受期间一切不良反应者。②病情恶化者。③期间变更治疗方案者、无法配合治疗、由于其他原因中途退出者。符合纳入标准的患者共150例，其中伴有精神病性症状的患者共114例。

1.2 一般资料

选取 2017年12月～2019年5月浙江中医药大学附属第三医院收治的 AD 患者 150例，采用随机数字表法分为对照组（75例）和观察组（75例）。其中对照组包括男34例，女21例;伴有精神病性症状患者56例;年龄 51～78岁，平均（73.75±4.67）岁;病程7个月～3.8年，平均（2.43±0.59）年;MoCA评分12～26分，平均（18.64±2.58）分，ADL评分26～58分，平均（42.35±5.35），BEHAVE-AD评分22～72分，平均（24.45±6.18）分。观察组中男38 例，女37 例;伴有精神性癥状患者58例;年龄 51～78 岁，平均（72.97±4.11）岁;病程 8个月～5年，平均（2.69±0.74）年;MoCA评分 11～24 分，平均（17.01±2.13）分，ADL评分24～70分，平均（44.56±3.17）分，BEHAVE-AD评分 17～69分，平均（21.36±3.13）分。两组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。本研究医院医学伦理委员会已审核批准本研究方案。

1.3 治疗方法

观察组患者给予复方海蛇胶囊（浙江杭康药业有限公司，国药准字Z20000130，规格：0.3 g）剂量为0.9 g，口服，每日3次，联用利斯的明透皮贴剂（Novartis Europharm Ltd.，进口药品注册证号H20170380，规格：4.6 mg（5 cm2）、9.5 mg（10 cm2）贴于上臂、上背或下背的皮肤处，起始剂量为4.6 mg，每日1次，4周后增加至9.5 mg，每日1次，辅以电针[佳健 CMNS6-1型电子针灸仪50 Hz、华佗牌针灸针（直径 0.30 mm×25 mm）]百会穴，每日1次，每次20 min;对照组患者给予复方海蛇胶囊（浙江杭康药业有限公司，国药准字：Z2000 0130，规格：0.3 g）口服，剂量为 0.9 g，每日3次，辅以电针[佳健 CMNS6-1 型电子针灸仪50 Hz、华佗牌针灸针（直径0.30 mm×25 mm）]百会穴，每日1次，每次20 min。两组患者均以4周为一个疗程，共治疗3个疗程。

1.4 观察指标及评价标准

1.4.1 蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分  采用MoCA评分对患者的认知能力给予评估，包括定向力、注意力、语言、抽象思维、执行力等14项，评分范围为 0～30 分，分值越低提示患者的认知能力越低[13]。

1.4.2 日常生活活动量表（ADL）评分  采用ADL 评分对患者的日常生活能力给予评估，评分范围为 0～100分，<60 分提示患者生活无法自理，分值越低提示生活自理能力越差[14]。

1.4.3 阿尔茨海默病行为病理评定量表（BEHAVE-AD）评分  精神病性症状采用BEHAVE-AD评分评价患者的精神病性症状，包括幻觉、行为紊乱、攻击行为、日夜节律紊乱、情感障碍、偏执及妄想观念等共25项，评分范围0～75分，分值越高精神病性行为越严重[15]。

1.4.4 安全性评价  于治疗期间对两组患者的血常规、肝肾功能行常规检测，统计两组患者的副反应情况，其中包括恶心、呕吐、皮疹、腹泻、头晕、水肿等，计算两组患者不良反应的发生率，并通过自制副反应观察量表对治疗过程中的副反应进行比较分析。

1.4.5 疗效评价标准  以MoCA评分、ADL评分和BEHAVE-AD评分改善情况为依据评估疗效。显效：临床症状明显改善，MoCA疗效指数≥ 20%，ADL疗效指数≥20%，BEHAVE-AD 减分率≥60%;有效：临床症状改善，MoCA疗效指数为 12%～19%，ADL减分率12%～19%，BEHAVE-AD减分率30%～60%;若均未达到上述指标则视为无效[16-18]。使用以下公式进行计算：①ADL、MoCA疗效指数=治疗前后的分值差值占治疗前分值的百分比。②BEHAVE-AD减分率=治疗前后的总分差值占治疗前总分的百分比。③总有效率=有效、显效例数总和占总例数的百分比。治疗前后每次评分均由同一位神经内科医师进行。

1.5统计学方法

使用SPSS 21.0统计学软件对数据进行处理，计数资料以[n（%）]表示，并使用χ2检验，计量资料以（x±s）表示，使用配对样本t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 脱落情况

观察组共计脱落 3例，2例出现副反应不能耐受退出，1例自愿中途退出，其中2例伴有精神症状者。对照组共计脱落 12 例，2例自愿中途退出，10例无法配合治疗及不耐受副反应而退出，其中伴有精神症状者8例。最终有135例患者纳入研究，其中观察组72例，对照组63例。治疗中观察组脱落例数明显少于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2 治疗后两组AD患者的临床疗效比较

以不同方法治疗后，观察组的总有效率为88.89%，对照组的总有效率为66.67%，观察组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3 两组AD患者治疗前后的MoCA、ADL评分比较

治疗前，两组AD患者的MoCA、ADL评分比较，差异无统计学意义（P=0.673，P=0.712）。治疗后，两组AD患者的MoCA、ADL评分较治疗前升高，差异均有统计学意义（P=0.033，P=0.027，P=0.023，P=0.017）。同时，治疗后观察组的MoCA评分和ADL评分高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组AD患者治疗前后的BEHAVE-AD评分比较

治疗前，两组AD患者的BEHAVE-AD评分比较，差异无统计学意义（P=0.677）。治疗后，两组AD患者的BEHAVE-AD评分较治疗前显著性降低，且观察组AD患者的BEHAVE-AD评分显著性低于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）。见表3。

2.5 两组患者的副作用比较

治疗期间，两组共计有11例患者出现不良反应，无血常规或肝肾功能异常患者，其中对照组出现恶心、皮疹、乏力各1 例，呕吐2例，不良反应发生率为6.7%。观察组出现恶心、呕吐、头晕各1 例，皮疹3例，不良反应发生率為8.0%;两组AD患者的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。同时，两组患者不良反应均不明显，在未给予相应处理的情况下，最终均自行缓解。见表4。

3 讨论

AD是由多种病因引起的进行性神经退行性疾病，且是老年痴呆的常见类型之一，根据相关报道，AD的患病率约占老年痴呆的60%[19]。由于近年来人口老龄化不断加剧，AD的发病率不断攀升，患者的生活质量受到严重威胁[20]。因此，针对患者症状采取有效的治疗方案，个体化治疗，对改善 AD患者的生活质量尤为重要。临床发现，AD患者的临床表现多种多样，其中伴有BPSD的AD患者生活质量下降更为显著，其中表现最多的就是对治疗的不配合，会严重的影响疾病预后，近年来越来越受到临床医生的关注[21-23]。BPSD常见症状有幻觉、行为紊乱、攻击行为、日夜节律紊乱、情感障碍、偏执及妄想观念等。AD患者在疾病发展的任何阶段均可出现BPSD的症状，依据症状的严重程度及出现频率不同，不仅会对其自身疾病的恢复造成影响，且对周围的潜在风险也不尽相同[24]，这很大程度上降低了患者及家属的生活质量。因此改善患者的BPSD症状有利于患者尽早规范治疗，达到临床治疗效果[25]。迄今为止，尚无药物能完全治愈AD，但乙酰胆碱酯酶抑制剂可显著缓解AD患者的症状，且针对BPSD患者使用透皮贴剂能够更有效地改善症状，这是目前研究最有效的治疗方法之一[26]。寻找高效、高选择性、毒副作用小的乙酰胆碱酯酶抑制剂。利斯的明是一种假性不可逆氨基甲酸乙酰胆碱酯酶抑制剂，其对肝功能、肾功能几乎无影响，不良反应轻微，服药一段时间后，如有恶心、呕吐、腹泻等症状一般可自行消失[27]。既往有针对 AD 大鼠的动物实验证实，AD 大鼠接受电针频率为 50 Hz治疗后能够获益[28]，因此本研究辅以电针治疗，穴位为百会穴，其为督脉之要穴，位于巅顶，主治神志、呆、痴疾病等。本研究结果显示，两组患者治疗病例数相同，差异无统计学意义（P>0.05），治疗中观察组共计脱落 3 例，其中2例伴有精神症状者。对照组共计脱落 12 例，其中伴有精神症状者8例，观察组脱落例数明显少于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，与治疗前比较，两组患者MoCA、ADL评分均得到改善，但观察组的升高程度较对照组更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后与治疗前比较，两组患者BEHAVE-AD评分均得到改善，但观察组的下降程度较对照组更明显，差异有统计学意义（P<0.01）。两组患者治疗3个月后，血常规、肝肾功能、心肌酶、心电图等检查均无明显异常改变，两组患者均出现不良反应，对照组发生不良反应率为6.7%，观察组发生不良反应率为8.0%，经减少剂量和对症治疗后症状缓解，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），提示利斯的明透皮贴剂联合电针治疗阿尔茨海默病并不明显增加不良反应，安全性良好，且新斯的明透皮贴剂较其他口服改善阿尔茨海默病的药物更为便捷，适于在临床中应用。治疗后观察组MoCA、ADL 评分高于对照组，且观察组BEHAVE-AD评分显著低于对照组，说明观察组治疗效果优于对照组。

综上所述，新斯的明透皮贴剂联合复方海蛇胶囊辅以电针治疗阿尔茨海默病，与单用复方海蛇胶囊辅以电针比较，可进一步改善患者认知能力，提高日常生活能力，缓解AD 病理行为，从而改善患者依从性，且安全性良好。

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（收稿日期：2020-03-12）