以全球案例教学法提升天然药物研发课程的应用性和国际化视野

甘礼社，盛荣，应华洲，莫建霞，周长新

浙江大学药学院 (杭州 310058)

天然药物(中药新药)研发是药学专业天然药物化学、新药研究与开发等本科生课程的主要内容之一。也是研究生创新药物研发、药学科学前沿等课程的重要组成部分。随着2010年国务院学位委员会批准设置药学硕士专业学位，培养药学领域高层次应用型人才[1]，以及2015年国务院发布《统筹推进世界一流大学和一流学科建设总体方案》，国家已明确提出要加强国际协同创新，切实提高我国高等教育的国际竞争力和话语权的“双一流”目标[2]，应用性和国际化已成为药学教育的重要发展方向。在以往的天然药物研发课程教学中，存在着理论枯燥、实践性差、局限国内中药研发现象，继而导致国际视野缺乏等诸多问题[3]，与当前国家提倡药学教育的应用性、国际化以及“一带一路”倡议等国际化导向明显脱节[4]。

近年来，浙江大学药学专业本科生和研究生教学围绕学校“德才兼备、全面发展”的核心要求，将培养具有全球竞争力的高素质创新人才目标落实到天然药物(中药新药)研发课程教学中。本专业采用案例教学法，结合科学史、人文、法规等专业，进行了一系列提高课程教学生动性、应用性和国际化视野的实践探索，取得了良好的教学效果。

1 现状与问题

1.1 法规理论多而枯燥

我国药品管理法经历了多个时期和多次重大调整，近年来更面临着再次调整提升[5]。其中涉及的天然药物(中药)类新药申报资料和政策也在不断更新调整中，教师教学和学生学习过程中对各种规范性文件、标准、实验方法等，也存在着概念模糊、方法混乱等现象，导致教学知识点枯燥难懂，学生仅靠死记硬背获得这些知识，难以提起学习兴趣，也不懂得法规背后的科学和逻辑关系。放眼国际，各个国家对于天然药物新药管理制度也都不同，仅靠填鸭式教学无法达到预期教学目的。

1.2 课程实践性差

天然药物研发课程教学中，以往的教学内容往往偏理论而非实践，均以介绍大的研发趋势和规律为主。教师在实际举例中，也仅仅对临床前的部分工作，尤其是天然药物的筛选、评价和发现过程，进行细致讲解，而对天然药物的质量标准、稳定性、制剂设计等则涉及很少，对天然药物新药的药理、毒理、代谢等非临床研究介绍得更少，临床研究情况则基本不涉及。这样的教学内容和模式往往导致学生对天然药物研发过程涉及的步骤和阶段了解不够全面，很难将其应用到实际的新药申报过程中。

1.3 国际化程度低

由于各国的历史不同，导致当前天然药物在各国的管理法规、认知程度、应用普及等多个方面明显不同。随着我国国际地位和影响力的不断提升，“双一流”建设、“一带一路”倡仪等促进国际化进程的加快，越来越多的学生工作后，将面临国际化竞争，而新药研究的国际化趋势则更明显，这就要求相应的教育教学必须要走国际化道路。而在以往的天然药物新药研发教学中，往往局限于国内中药新药，教师对美国、日本、欧盟以及印度、韩国、东南亚国家等周边国家的政策、研发过程和要求等知识的介绍几乎不涉及。毕业生没有相应的基础和国际化视野，在某种程度上限制了我国许多天然药物(中药)企业走出国门、实现国际化运营，很少有中国的天然药物(中药)企业在国际上获得商业成功[6]。

2 改革措施

基于以上问题，笔者提出了提升天然药物研发课程的生动性、应用性和国际化视野的一系列举措，具体包括以提升课程生动性为目的的天然药物科学史知识传授；以提升课程实践性的从天然药物新药发现到上市的案例教学；以提升课程国际化的当前国际主要国家和周边国家的天然药物法规知识传授以及相应的案例教学。

2.1 以世界天然药物发展史为基础理解现代天然药物新药，提升课程生动性

授课教师分别讲述有史以来到19世纪之前中国、欧洲、印度等世界文明发源地的天然药物应用历史与理论流派，讲述这段时间美洲原住民应用天然药物的状况。综合运用历史资料、文献、人类对于健康和疾病的认知体系等调动学生的学习兴趣、引导学生针对药物本身与人体健康进行深度思考。学生只有了解了历史，才能够进一步理解当代世界各国对天然药物新药的法规和实践的不同。

教师可讲述19世纪以来随着化学、物理学、生物医学、解剖学和生理学的兴起而发展的现代天然药物研究、海洋天然药物研究及与之相关的现代化学药物的发展、现代天然药物化学和相关药理学在西方和中国的发展状况等，帮助学生打下关于天然药物新药研发申报资料要求合理性的逻辑基础[7]。

教师通过以上天然药物和近代相关科技发展史的讲授，提高学生学习趣味，提升课程的生动性。

2.2 分解讲授当前各国药物分类管理制度，提升课程的国际化水平

在了解天然药物应用和研究历史的基础上，教师还可分别讲述美国、日本、欧盟、俄罗斯等主要国家以及韩国、东南亚国家等我国周边国家对天然药物的审批管理制度、基本法规和天然药物新药研究的注意事项。

教师通过讲授使学生理解美国目前对天然药物新药《植物药研制指导原则》《关于植物药开发计划中提交新药申请(NDAs)的思考》等法规背后的科学理论和逻辑，以及对于成分明确、复方质量标准、药物代谢实验、药理毒理实验等的要求，从而达到疗效可靠、质量可控、安全性高的天然药物新药申报要求。理解日本当前“存药废医”、汉方药、《药事法》等局面和制度下天然药物新药研发的基本原则以及管理方面规制缓和、元卖责任制的现状。理解欧盟当前实行的《欧盟传统植物药(草药)注册程序指令》及其相关审批法规政策，分析德国、法国、英国对草药立法的异同。理解印度以ayurveda、Unani、Siddha、Yoga等传统医药体系为基础的草药管理模式。教师还可介绍韩国、印度尼西亚、泰国等周边国家对天然药物的特色管理制度，审批模式和市场化要求等。教师通过以上分述，让学生了解当前国际上对于天然药物新药的研发需求、研发模式和市场化法规，拓展学生的国际化视野，提升课程的国际化水平，培养学生从事相关工作的能力。

对照各国管理制度，教师应深入介绍我国自1963年以来对于药品管理，包括中药新药管理的法规制度，其中包含天然药物(中药)新药的分类、申报资料要求、研究指导原则、临床审批、临床指导原则等方面的政策、法规和制度以及近年来的新动向和今后天然药物(中药)新药的研发步骤、创新点和研发方向。

以全球化视角，教师总结当前国际上对于天然药物新药的研究趋势，包括从成分单一到成分明确，从单靶点到多靶点，以及网络药理学、系统生物学等方面应用于天然药物新药研发思维的趋势[8]。培养学生在天然药物新药研发课题设计、研发方向把控、研发任务分解等方面的能力，以及正确认识疾病、正确认识临床价值，结合临床设计，为天然药物新药的顺利研发、临床和市场化逐步铺平道路。

2.3 以各国经典案例为重点，加强课程教学的实践性

美国自1906年《纯食品和药品法案》完全否定成分不完全清楚的天然药物，到2005年FDA发布《植物药研制指导原则》，才逐步对天然药物新药持开放态度。以2006年FDA批准第一个植物药Polyphenon®E软膏(又名Veregen软膏，用于18岁及以上成人患者外生殖器和肛周疣的局部治疗)为例[9]，教师可详细介绍其成分、含量研究、质量标准和稳定性研究资料，涉及药效学、一般药理学、药代动力学、毒理学等各项临床前研究资料，展示FDA新药临床申报资料的严谨、全面和可靠性。临床研究方面，教师可展示三期临床试验总结材料，临床药理学、生物药剂学总结材料、生物统计学资料等大量信息。通过此案例分析，使学生对当代天然药物新药开发从化学到制剂，从临床前到临床试验，直至上市的整个过程所涉及的研究资料、科学实验、临床试验过程进行详细了解，使其明确新药研究的基本步骤和方法以及天然药物新药相对于其他化学药的特殊性。

除了美国经典案例之外，教师还可以德国2005年批准的第一个传统药Klosterfrau Melisana(由13种草药组成的口服液体制剂)为案例讲授欧洲植物药注册管理制度；以欧盟传统植物药注册统计情况讲授欧盟传统植物药的临床前药学研究、药理毒理研究状况[10]；介绍并分析中国“地奥心血康胶囊”在荷兰成功注册上市、“复方丹参滴丸”和“康莱特注射液”通过俄罗斯卫生部处方药注册上市等成功案例，让学生了解所在国家的新药研发政策等状况。以杭州胡庆余堂相关药物进入印度尼西亚市场的新药申请为案例，讲授印度尼西亚等东南亚国家的药政管理，申请资料注意事项等信息。通过以上多个案例，教师分析各个国家对于天然药物新药管理的异同之处，总结当代天然药物新药研发过程中实验设计、申报资料要求、药学资料、药理毒理资料和药代动力学等临床前研究的共性，比较各个国家申报的难易程度，国家法规差异和认知差异，使学生逐步了解国际天然药物新药研发概貌，加强国际化视野拓展。

国内天然药物(中药)新药注册方面，以本课题组参与研究的“注射用丹酚酸B”临床前研究为实例，授课教师向学生详细展示中药新药制备工艺、药物成分与杂质、制剂工艺、质量标准研究、稳定性研究、急性毒性、长期毒性、药效学研究、局部刺激性、溶血、过敏实验、三致实验、药代动力学、组织分布、排泄、血浆蛋白结合、对肝药酶活性、代谢途径等整套临床前研究资料以及整个申报临床过程中的补充资料情况。以此为案例讲授我国当前中药新药申报过程中需要注意的重点和难点；讲述本案例及其他案例中药新药临床设计遇到的困难与瓶颈[11]。对比上述FDA、欧盟、俄罗斯、东南亚等案例，教师讲授我国中药新药申报管理的优缺点，未来的改革方向以及国家近年来对于中药新药临床申报资料的要求和新药临床研究的规范性管制措施等。

通过以上案例教学，学生明显感受到本课程的国际化视野，感受到理论知识运用于实际新药申报中的重要性。由此可见，案例教学可提高学生对天然药物(中药)新药研发的认知水平，更体现出该课程自身的实践性。

2.4 提升学生国际化修养，培养具有全球竞争力的国际化人才

2017年，浙江大学药学一级学科在教育部组织的全国第四轮学科评估中获得A。2018年US News大学排行榜中，浙江大学药理毒理学科排列全球52名。目前药理与毒理学ESI排名全球第五十五位，进入全球学术机构前1‰。这一系列成绩的获得，都离不开学校相关学科，尤其是药学院在本科和研究生教学过程中秉持的“以人为本，整合培养，求是创新，追求卓越”“培养具有全球竞争力的高素质创新人才”“明德弘药”等增强教学生动性、应用性和国际化视野的理念，并将这些理念贯彻到每门课程的教学实践中[12]，为浙江大学建设中国特色、世界一流的综合型、研究型、创新型大学添砖加瓦。

天然药物(中药新药)研发课程，是浙江大学药学本科必修课程天然药物、研究生课程创新药物研发、药学科学前沿的重要组成部分，经过近5年的不断创新与实践，以学校教育目标和学院教学目标为导向，逐步形成了本课程生动、实用和国际化视野的特色。与此同时，浙江大学药学学科的国际交流和合作亦日趋深入，其前后与欧美、亚洲和大洋洲等15个国家25个药学院校和科研机构签署MOU，近三年本科生参加国际交流达到了100%，体现“一流大学和一流学科，师从一流导师”的研究生比例也显著增加。通过本课程的教学，也为这些学生的进一步出国交流奠定了一定的知识基础。

3 结论与展望

综上所述，经过近5年的摸索和建设，浙江大学药学专业天然药物(中药新药)研发课程，克服了理论法规枯燥、实践性差、国际化程度低等不足和困难，以加强学生学习和课程讲授过程中的生动性、实践性和国际化视野为目标，以世界天然药物发展史为基础讲解现代天然药物新药在各国的管理状况；以各国经典案例为重点，深入细致地讲解国际上现代天然药物研发过程中的细节以及各个国家对天然药物新药的管理法规和申报要求的异同；配合浙江大学药学本科生和研究生出国交流等举措，提升了本课程在教学实践中的价值，获得了学生的一致好评。

本课程教学在今后将进一步通过多种途径，收集各国经典案例中涉及的药学、临床前和临床研究原始资料，让学生直接体验到新药研究的各种细节问题；进一步加强案例教学中的生动性和故事性，将相关科学家、公司、人物融汇到案例教学中；进一步配合学生出国交流等实践活动；不断提高本课程教学中的实践性、趣味性和国际化视野。

随着“双一流”建设的不断深入推进，笔者相信本课程把提高课程生动性、应用性和国际化视野的思考贯彻到日常教学活动实践中，除了带动本校学生学习质量提升之外，也希望为国内其他高校落实应用性和国际化教育政策，建设相关类似课程提供参考。