我国“药品上市许可持有人制度”运行现状反思及完善建议

苏晨 荣振华

一、“药品上市许可持有人制度”运行情况解析

（一）部分试点地区运行机制顺畅

2016年5月，国务院办公厅印发了《药品上市许可持有人制度试点方案》（以下简作《试点方案》），启动了“药品上市许可持有人制度”试点；新近修订的《药品管理法》也专章设立了“药品上市许可持有人制度”①，并于2019年12月1日才开始实施。为了提高该制度的实施效果，北京、天津、上海等市及部分省陆续开展了试点工作。以上海为例，其相关举措具有开创性和可借鉴性：首先是为试点药品创设了风险救济资金，保证试点药品良好运行，并且以保险费用补贴的方式引导持有人和受托生产企业购买商业责任险，以达到保障风险救济的目的。其次是提前介入指导机制，对不了解相关政策但有能力成为持有人的科研人员和企业进行指导；同时创建绿色通道，方便试点品种的注册。其三，市食药监局将本市已申请参加“药品上市许可持有人制度”改革的试点品种名单进行了定期公告，以增加制度实施的透明度，接受公众的监督，截至2018年11月13日已公告了3批改革试点品种名单；另外，在试点工作积极开展过程中及时的召开试点工作座谈会与报告会，听取相关企业汇报试点实施情况及其意见与建议，并记录该制度试点过程中出现的各类问题，邀请专家与企业相互讨论，提出可操作的解决措施，以推进下一步的实施计划。其四，以本地实际情况为基础，出台了办事指南和具体的实施方案，为试点营造了良好的制度环境。正是由于该市在实践工作中不断发现问题，积极采取措施解决问题，灵活开展试点工作，截至2018年末，上海市药品上市许可持有人以高效率、高质量的水平在增长，试点工作推进得扎实稳当。

（二）规范性文件引导制度实施和运行

为了鼓励药品研制创新，国家颁布并实施了“药品上市许可持有人制度”，使药品研发机构和药品研发人员成为试点工作申报主体的重要组成部分。但是，药品上市许可持有人也应当对药品安全性和有效性负责。换言之，其在有权利取得药品批准文号的同时，也要承担起对药品质量安全管控的责任。因此，国务院办公厅在“药品上市许可持有人制度”的试点方案中，明确了上市申请人的条件、试点药品的范围、委托生产经营企业的条件、药品持有人的义务及责任范围等。此外，在实时监控试点实践的基础上，国家药监局针对试点药品所出现的不良反应情况，于2018年12月28日发布了《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》，内容涉及药品不良反应监测负责人条件、监测工作的细则、监测体系、医疗机构和药品经营企业如何进行报告、持有人对反馈数据的报告事宜、年度总结报告的撰写等。2019年6月份，国家药监局颁布了关于加快推进药品智慧监管的行动计划，旨在进一步解决药品跨区域监管的问题，争取实现药品资源共享。

（三）法律条文的适应性构建与完善

基于政策引导以及试点实践，此制度的框架愈发明朗，随之，《中华人民共和国药品管理法》（以下简作《药品管理法》）于2019年8月26日第十三届全国人民代表大会常务委员会第十二次会议第二次修订通过，其很大的创新之处在于针对药品上市许可持有人部分作总结如下：首先，第三章专章规定了药品上市许可持有人制度，明确了这一制度的法律地位[1]。其次，与《试点方案》相比，持有人的主体类型被进一步扩大，较大程度地激发了药品研发创新，[2]这具体体现为：一是取得药品注册证书的企业，将集团所持有的子公司注册证书、境外持有人的境内指定法人代理人都囊括进来了；二是在药品研制机构方面，把持有人主体类型放宽，可以吸引更多主体进行新药研制，并以注册标准的方式确立了国务院药监局核准标准的法律地位。注册标准要求高于国家标准，这也是产品放行、假劣药品判定的首选标准；只有不存在核准标准的情况下，才适用国家标准，这是我国为了保障药品安全质量的重要举措之一[3]。对于附条件批准的上市药品，有期限要求——该条款明确规定，逾期未按要求完成研究或者不能证明收益大于风险的，依法处理，直至注销注册证书[4]；新法第八十条规定了药品上市持有人的不良反应报告义务[5]；第七十九条规定了以风险为基础的生产变更管理制度，对影响药品风险的重大变更事项实行审批制度，其他变更备案或者报告即可，体现了安全与效率的兼顾[6]；实施了药品上市后风险管理计划，不仅要落实事前严格审核，更要实时监控药品投入市场的不良反应；明确了持有人的义务与责任，降低了责任追究成本[7]；应当说，现行的《药品管理法》已经比较完善和周密，但是由于法律制度与生俱来的滞后性，其他可能不能完全应对实践中不断涌现的新问题[8]，故不断完善相关法律制度是提升该法效用的应有之义。

二、“药品上市持有人制度”问题之反思

（一）药品上市持有人资格条件规定不完善

新的药品管理法定义了“药品上市许可持有人”的含义：指取得药品注册证书的的企业或者药品研制机构。《试点方案》所规定的，是药品研发机构或者药品科研人员；与《试点方案》相比，持有人类型进一步放宽，取得药品注册证书的企业这一类型范围更大，包含集团以及境外持有人的境内指定法人代理人。主体进一步放宽对于鼓励药品创新当然大有裨益，但同时也会带来主体责任的厘定这一问题；而其原因主要是——现行药品管理法没有规定成为药品上市申请人的条件，但《试点方案》规定了药品研制机构要想成为上市申请人，必须依法在试点行政区域内设立，能以自己的名义独立承担责任，而且必须提交药品质量安全责任承诺书——这个承诺书的目的，在于药品企业或者研制机构保证在药品上市销售前，已与担保人签订担保协议或者与保险公司签订保险合同并提交备案给了所在地省级药监部门。由此看来，《试点方案》的关于药品上市申请人资格的规定更为严格和谨慎，但《药品管理法》的法律位阶高于行政法规《试点方案》，故两者的法律效力相去甚远！药品上市许可持有人的资格规定应当严谨和周密，因为药品关乎用药者的健康权益，与不特定主体的安全相关联；并且该规定的精髓，就应是明确责任承担主体；即上市许可持有人。所以，仅以政策性文件对申请人和持有人的条件予以规定，还远远不能达到法律规范的目的。

还有，针对药品上市许可持有人主体类型扩大的立法倾向，必然导致这样一个结果：集团持有子公司的注册证书，或者境外持有人由境内法定代理人持有注册证书，仅是原则性地规定了相关主体的连带责任，有这些问题还有待进一步细化，否则缺乏操作性，比如尤其是当发生药品不良反应和药物其他风险时？药监部门对哪个主体进行直接调查更容易查清事实，受到损害的人向哪个责任主体进行索赔更有利于赔偿的实现？等等。再者，新的《药品管理法》对上市许可持有人内部组织机构只是泛泛提及，即其第三十一条仅规定药品上市许可持有人应当建立药品质量保证体系、配备专门人员独立负责药品质量管理，却没有具体指明其内部组织机构的何环节何部门，故恐不能确保持有人内部正常高效稳定的运行。

（二）风险防控保险机制不健全

《试点方案》规定了要想成为药品上市许可持有人必须提交担保协议或者保险合同，但却并未规定担保合同的最低限额，也未规定保险合同的责任赔偿限额。药品风险关乎广大人民的基本健康和切身利益，且不同种类的药物的风险程度也有所不同，是否需要规定高数额的担保协议或者保险合同？不同风险系数的药品提供相同数额的保险合同是否合理？保险公司作为市场经济中不可或缺的主体，也是以营利为目的，自身利益最大化也是其永恒的追求，保险合同的责任赔偿限额是否可以作为保险公司的一个支撑点？怎样在既保证保险公司在市场经济中正常运营的情况下，又让药品缺陷受害人得到应有额度的赔偿，这都需要法律找到一个平衡点，并作出明确的规定。

（三）异地监管困难

对于作为药品注册证书的药品上市许可持有人，《试点方案》和现行《药品管理法》均规定，如果符合药品生产条件的，可以自行生产也可委托其他企业生产；如若不符合生产药品的条件，则只能委托生产。但对于受托企业是否只能在本行政区域内委托，还是可以在全国范围内委托，两者则皆无强制性的限制，因此实践中，为了追求经济效应或者其他原因，跨省委托生产药品的情况则不可避免，因而就必然会带来跨省委托药品质量的监管难题。《试点方案》规定对不在本行政区域内的受托生产企业，应联合受托生产企业所在地省级药品监督管理部门进行延伸监管。但具体由哪一部门统一监管，以及相关信息披露的监管措施都未交待清楚，这就必然导致实践中操作困难。很有可能出现一个问题委托方和受托方所在地药监局的监管重叠或者两方所在地药监局又互相推诿的情况，这将严重阻碍药品上市许可持有人制度的顺利实施。

三、“药品上市许可持有人制度”的完善建议

（一）界定和细化“持有人”的主体范围

1.区分不同主体，细化责任范围。

在有多个主体之间承担连带责任这种情况下，法律应当规定在发生药品风险的时候，药监部门应该对实际实行药品相关研究的主体进行调查，但受药品损害的当事人应该向有能力承担赔偿责任的主体追责。这样规定虽然有些繁琐，但是会更有利于查清事实，准确认定药品上市的哪一环节出了问题，及时改进；同时，可以使受损当事人利益最大化，更有利于保护弱者。

2.要求MAH除具备药品研发人员外，还应具备相应组织结构。

现行的《药品管理法》规定上市申请人应当建立药品质量保证体系。为了提升该项制度的可操作性，我们可以借鉴日本的经验，完善质量保证体系的内部结构——该质量保证体系可以分为总监管机构、质量保证机构、上市安全控制机构：总监管机构应当在总方向上监管MAH的活动，明确其职责，把控好营销和宣传的正确方向，不误导药品消费者，且保证产品的质量达到安全标准；质量保证机构应当负责对药品进行人体安全测试，并检查药品的质量是否符合GMP(药品生产质量管理规范)的要求；上市安全控制机构则负责药品上市后连续性监管药品的安全，以便于展开要品上市后再评价，以负担起MAH对药品整个生命周期安全的责任。

（二）完善该制度的保险机制

1.建立政府救助基金与商业保险相结合的模式。

药品以预防、治疗、诊断人的疾病为其主要功能，以调节人的生理机能为目的；而药品研发，具有天然公益性，因而药品缺陷投保更应该彰显社会福利性质。其具体制度设计，可以适当借鉴工伤保险的相关法律规定，设立政府救助基金来辅助商业保险；当商业保险无法足额赔付受害人的损失时，国家给予一定的救助，或者商业保险赔付不及时时，由政府救助基金先行垫付，事后再向保险公司或者第三人追偿，以实现药品缺陷受害人利益最大化的目标。

2.保险合同应设有最低保险数额，并作出限额规定。

一般情况下，所保险主要承保的，是被保险人即上市许可持有人的赔偿责任，并没有固定的价值标的，但损害事故责任的大小直接决定赔偿责任的大小，且很难进行准确的预计。而正因为损失无法事先准确估量，故设置保险责任限额就显得十分必要：一方面，当事故发生后，受害人可以及时快速得到部分赔付，保障用药者的健康权益；另一方面，有益于保障以营利为目的的保险公司平稳运营。不同的药品风险不同，MAH承担的责任大小也不同，赔偿数额自然相差较大，本制度应当按照药品风险等级的不同，对药品上市许可持有人所提交的担保协议或者保险合同设置最低的保险额度，且保险额度应当是经过专业的精确计算后，能达到完全的保险要求。

（三）细化异地监管措施，避免监管重叠和监管真空

欧美国家或地区的药品产业普遍比较发达，在多年的实践经验基础上，有一整套制度安排予以更高效地同时监管委托方和受托方——其一般由政府发布示范性协议，指导持有人与受托生产企业之间签署质量协议，以防止出现各种各样形式的、且差异较大的质量协议，从而实现统一规范管理的立法目的。所以，我国可以借鉴这些国家或地区的成功经验，为规范指导委托方和受托方之间的质量协议，发布指南性的规范文件，具体规定委托方和受托方双方的权利与义务，以及在出现事故后双方的责任划分标准、承担责任大小，以达到效率与效果的双重目标。

1.建立国家级药品信息化监管系统。

当前阶段，我国尚未建立国家级药品信息化监管系统，但在2019年6月份国家药品监督管理局发布了关于加快推进药品智慧监管的行动计划；该计划旨在建设药品监管云，实现资源共享，综合利用互联网、国家电子政务网等网络资源，构建全国药监一张网，打破各系统间物理壁垒，推进信息技术和监管工作的深度融合，形成“严管”加“巧管”的监管新局面。这是我国建立药品信息化监管系统的第一步，也是药品监管领域的重要举措，但这个计划目前只是以文件形式存在，并不具有强制性，其法律位阶也较低。随着互联网、信息化的发展，建立国家级药品信息化监管系统，对于推进药品上市许可持有人制度关乎整个药品产业税务健康有序发展。通过网络信息化的监管，可以将全国的药品信息都纳入一个系统，便于统一监管，而且可以实现药品信息共享，联动性的推动全国药品行业同步全面发展。

2.建立委托人（MAH）所在地药品监督管理部门统一管理模式。

MAH所在地的药品监督管理部门应当负责对MAH的药品产业进行监督检查，受托生产企业所在地的药品监督管理部门则应当负责对受托生产企业的药品产业进行监督检查；如果出现药品缺陷或者药品事故牵涉两方责任时，应当以一方药品监督管理部门为主进行调查，另一方所在地药品监督管理部门应当予以配合。一般情况下。以MAH所在地药品监督管理部门统一监管更为合适，因为作为委托人（MAH）对药品质量在整个生命周期内都承担责任，并且掌握药品的信息也更为全面，让其所在地药品监督管理部门作为主监管方具有正当性和合理性。

四、结语

目前，MAH制度已在我国完成了试点工作，其存在的问题应该引起我们的高度关注和反思，MAH资格条件不完善、保险机制不健全、异地监管困难等问题都会是阻碍此项制度的顺利实施的。所以我国应立足于本国国情的基础上，借鉴国外对此项制度的先进规定，并结合各个地方的特色，完善此项制度，为药品创新提供适宜的土壤，促进我国医药产业的改革与发展。

注释

①该制度是指拥有药品技术的药品研发机构和生产企业通过提出药品上市许可申请，获得药品注册证书，以其自己的名义将产品投向市场，对药品全生命周期承担责任的一项制度。