内皮抑素联合甘露聚糖肽胸腔灌注对非小细胞肺癌伴恶性胸水患者血清及胸水MMP-9、VEGF的影响

张洋，李小军

陕西省核工业二一五医院药学部1、胸外科2，陕西 咸阳 712000

肺癌属临床常见恶性肿瘤，发病率逐年升高且趋于年轻化，其中以非小细胞肺癌为主，占比80.00%[1]。恶性胸水主要由恶性肿瘤疾病所引起，患者在短期内出现呼吸困难、血液循环障碍等，不利于患者正常生活，且患者一旦出现恶心胸水则丧失手术治疗机会，需要实施化疗方案[2]。胸水引流联合胸腔内化疗药物灌注是该病的常用方法，虽可缓解患者的病情，但患者易产生耐药性，导致总体治疗效果不理想[3]。近年来，临床常用的VEGF靶向药物为内皮抑素，对肺癌发生及发展过程的VEGF发挥抑制作用，而甘露聚糖肽具有免疫调节作用，可增强机体免疫应答，治疗非小细胞肺癌伴恶性胸水效果明显[4]。为此，笔者开展了内皮抑素+甘露聚糖肽胸腔灌注治疗非小细胞肺癌伴有恶性胸水的研究，观察其对血清及MMP-9、VEGF的影响。现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月至2018年12月在陕西省核工业二一五医院就诊的非小细胞肺癌伴恶性胸水患者98例。纳入标准：①所有患者均符合《外科学》(第8版)非小细胞肺癌临床诊断标准[5]；②心电图显示未见异常；③经胸部CT检查确诊为恶性胸腔积液；④无化疗禁忌证；⑤预估患者生存期>3个月。排除标准：①严重感染、肝、肾功能不全患者；②严重精神障碍，无法语言交流；③为过敏体质或对本研究药物过敏者；④严重呼吸功能不全者。将患者采用简单随机数表法分为观察组和对照组，每组49例。观察组中男性26例，女性23例；年龄35~70岁，平均(52.89±5.86)岁；TNM分期：Ⅲb期23例，Ⅳ期26例。对照组中男性27例，女性22例；年龄36~70岁，平均(52.86±5.82)岁；TNM分期：Ⅲb期25例，Ⅵ期24例。两组患者的临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准，患者知情并签署知晓同意书。

1.2 治疗方法 所有患者均接受胸腔灌注化疗，在B超定位下行胸腔穿刺术，留置中心静脉导管引导胸水，当胸水引流量小于150 mL/24 h时给予患者胸腔药物灌注治疗。

1.2.1 对照组 该组患者接受顺铂治疗。选取560 mg/m2顺铂(生产厂家：齐鲁制药海南有限公司；规格：20 mg/支，批号：AA2A7021A)溶解于氯化钠注射液(生产厂家：安徽双鹤药业；规格：100 mL/瓶，批号：1709301N)40 mL，分别注入胸腔，药物灌注后2 h内叮嘱患者每间隔20 min变化体位，1周治疗1次，连续治疗4周。

1.2.2观察组 该组患者采用内皮抑素联合甘露聚糖肽治疗。具体方法：给予患者内皮抑素(生产厂家：上海科顺生物科技有限公司；批号：H20140212)45 mg、甘露聚糖肽(生产厂家：四川好医生药业集团有限公司；规格：10 mg/支，批号：1809041)50 ng溶解于氯化钠注射液20 mL，分别注入胸腔，药物灌注后2 h内叮嘱患者每间隔20 min变化体位，1周1次，连续治疗4周。

1.3 观察指标 (1)患者治疗后的临床效果。(2)记录治疗前、治疗4周后患者的血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白A(IgA)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、γ-干扰素(IFN-γ)、白细胞介素-18(IL-18)变化。(3)统计不良反应发生情况(恶心呕吐、发热、胸痛、骨髓抑制)。

1.4 检测方法 抽取患者治疗前、治疗4周后晨起空腹静脉血4 mL，离心处理后分离血清，放置于-45℃冰箱中待检。采用酶联免疫吸附法(生产厂家：上海晶抗生化科技公司)检测TNF-α、IL-18、IFN-γ、IgG、IgM、IgA含量。采用双抗体夹心(生产厂家：北京博尔迈生化科技公司)方法测定胸水中MMP-9含量，采用双抗体免疫吸附法(生产厂家：北京博尔迈生化科技公司)测定VEGF含量，检测步骤按照说明书进行。

1.5 疗效评定标准[6]安全缓解：治疗4周，患胸腔内积液全部消失；部分缓解：治疗4周，症状改善明显，胸腔检查积液消失>50.00%。稳定：胸腔积液减少不足50.00%，但胸水未增加；进展：胸腔积液未减少且增加，4周内需要再次排液。

1.6 统计学方法 应用SPSS18.0软件进行数据统计学分析，计量资料以均数±标准差s)表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床效果比较 观察组患者的治疗总有效率为91.84%，明显高于对照组的73.47%，差异有统计学意义(χ2=5.764，P=0.016<0.05)，见表1。

表1 两组患者的临床效果比较(例)

2.2 两组患者治疗前后的VEGF、MMP-9水平比较 治疗前，患者VEGF、MMP-9表达水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者VEGF、MMP-9表达水平均降低，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后的VEGF、MMP-9水平比较

表2 两组患者治疗前后的VEGF、MMP-9水平比较

注：与本组治疗前比较，aP<0.05。

2.3 两组患者治疗前后的血清免疫球蛋白含量比较 治疗前，两组患者的免疫球蛋白IgG、IgM、IgA比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的免疫球蛋白IgG、IgM、IgA均降低，但观察组较对照组降低明显少，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的血清免疫球蛋白含量比较s，g/L)

表3 两组患者治疗前后的血清免疫球蛋白含量比较s，g/L)

注：与治本组疗前比较，aP<0.05。

images/BZ_38_207_1364_2273_1478.png观察组对照组t值P值49 49 3.56±0.78 3.52±0.69 0.268 0.788 2.04±0.56a 1.78±0.46a 2.511<0.05 2.98±0.65 2.89±0.55 0.739 0.461 1.88±0.41a 1.65±0.35a 2.986<0.05 15.26±3.45 15.78±3.44 0.747 0.456 12.45±2.89a 10.25±2.54a 4.002<0.05

2.4 两组患者治疗前后的血清炎症因子表达水平比较 治疗前，两组患者的TNF-α、IFN-γ、IL-18表达水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的TNF-α、IFN-γ、IL-18均降低，且观察组降低较对照组更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的血清炎症因子表达水平比较

表4 两组患者治疗前后的血清炎症因子表达水平比较

注：与本组治疗前比较，aP<0.05。

images/BZ_38_207_1844_2273_1966.png观察组对照组t值P值49 49 72.23±8.23 71.98±7.99 0.152 0.879 35.23±5.12a 45.28±6.02a 8.901<0.05 42.12±7.12 41.98±6.55 0.101 0.919 25.12±4.78a 29.12±5.02a 4.039<0.05 86.23±7.12 86.52±6.58 0.209 0.834 38.23±4.58a 46.28±5.02a 8.292<0.05

2.5 两组患者的不良反应比较 观察组患者的总不良反应发生率为8.16%，明显低于对照组的22.45%，差异有统计学意义(χ2=4.780，P=0.028<0.05)，见表5。

表5 两组患者的不良反应比较(例)

3 讨论

非小细胞肺癌受环境、生活方式、遗传等因素影响发病率逐年呈增高趋势，是临床治疗中常见恶性肿瘤疾病，严重威胁国民身心健康[7]。恶性胸水是非小细胞肺癌最常见并发症之一，当患者出现恶心胸水，则提示肿瘤已处于晚期，若不及时治疗或治疗不当，易导致患者死亡[8]。近年来，随着其发病率逐年攀升，恶心胸水的发生率也随之升高，获得社会的广泛关注。资料表明，有效治疗恶性胸水可较好控制疾病肿瘤进展，因此如何有效提高治疗非小细胞肺癌伴恶性胸水临床效果成为临床研究的热点[9]。

内皮抑素、甘露聚糖肽是临床治疗非小细胞肺癌伴恶性胸水的常用药物。内皮抑素可靶向VEGF，对新生血管的生成发挥抑制作用，而甘露聚糖肽能够杀死肿瘤细胞，对肿瘤免疫应答发挥调节作用，同时也可发挥抑制DNA聚合酶α的活性，从而使癌细胞凋亡[10]。研究显示，将上述两种药物联合胸腔灌注治疗非小细胞肺癌伴恶性胸水效果明显，且副作用小[11]。本研究显示，联合治疗总有效率(91.84%)高于单一顺铂治疗总有效率(73.47%)，提示两种药物联合治疗可发挥协同增效的作用。研究显示，新生血管可以为肿瘤细胞的转移提供通道，与肿瘤细胞生长、繁殖、转移均密切相关。VEGF可促进血管内皮细胞生长，诱导其生成新生血管，具有趋化性。MMP-9是MMPs家族中的成员，是肿瘤细胞生存过程中的主要调控因子，可抑制巨噬细胞分泌形成促炎蛋白酶。研究显示，MMMP-9在肿瘤患者中呈高表达水平，与患者病情呈正相关，同时与癌细胞侵袭、转移密切相关[12-13]。本结果显示，联合治疗后患者VEGF、MMP-9表达水平均低于单一顺铂治疗患者，提示两种药物联合治疗可抑制VEGF、MMP-9表达。

TNF-α可激发局部免疫细胞因子产生趋因子，加速肿瘤细胞退化；IFN-γ为免疫调节因子，可增强Th1细胞免疫应答，而Th1细胞与Th2细胞分化的重要因子为IL-18[14]。研究表明，TNF-α、IL-18、IFN-γ在恶性肿瘤患者中均呈现出高表达水平，可直接反应患者病情严重程度[15]。当内皮抑素与血管内皮生长抑制受体结合时能够阻断血管内皮生长因子受体，促进内皮细胞死亡，降低血管通透性，发挥抑制肿瘤增殖的效果。本组结果显示，治疗后患者TNF-α、IL-8以及IFN-γ均降低，但联合治疗患者低于单一顺铂治疗患者。

影响肿瘤转移、复发的重要因素为细胞免疫功能抑制，随着疾病进展，患者免疫功能出现下降，加之化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时会损伤机体正常组织，导致免疫功受到抑制，进一步降低。刘玲等[16]研究表明，内皮抑素与甘露聚糖肽联合有助于保护患者免疫功能。本结果显示，治疗后，患者的免疫功能虽有下降，但联合治疗患者免疫功能指标IgG、IgM、IgA高于单一顺铂治疗患者，与上述相关报道相符，表明联合治疗可减少化疗药物对机体免疫功能损害。此外，本研究显示，联合治疗患者不良反应发生率(8.16%)低于单一顺铂治疗者(22.45%)，提示联合治疗可减少不良反应发生率，安全性较高，对治疗非小细胞肺癌伴恶性胸水具有指导意义。

综上所述，内皮抑素联合甘露聚糖肽治疗非小细胞肺癌伴恶性胸水效果明显，其能抑制VEGF、MMP-9表达，有助于缓解患者炎症状态，减轻免疫功能损害，减少不良反应，值得临床推广使用。