核苷类似物防治接受化疗或免疫抑制剂治疗的儿童乙型肝炎病毒再激活临床分析

马玉兰 许红梅

重庆医科大学附属儿童医院 儿童发育疾病研究教育部重点实验室 儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地 儿科学重庆市重点实验室（重庆 400014）

全球约20 亿人感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV），其中我国约有2.4 亿人为慢性HBV 感染者。近年来在临床发现，儿童慢性乙型肝炎患者、HBV 携带者和既往HBV 感染者，在接受化疗或免疫抑制治疗时可引起 HBV复制活跃，甚至肝损害加重。影响免疫应答的各种因素均可增加病毒的复制，当接受各种形式的化疗或免疫抑制剂治疗时，HBV感染的儿童均有发生再激活的风险。早期预防性予以抗HBV核苷/核苷酸类似物（nucleotide analogues，NAs）可防止大部分HBV再激活，这不仅有助于原发病的治疗，也有利于减少HBV再感染的发生率。近年来，临床上对成人HBV再激活预防性治疗逐渐重视，而对儿童却关注不足。对于慢性HBV 感染的儿童在各种免疫抑制治疗或化疗后是否发生HBV再激活，以及是否预防性治疗亟需得到关注。本文回顾分析重庆医科大学附属儿童医院10年来收治的41例慢性HBV感染患儿使用化疗或免疫抑制剂治疗的情况，为降低HBV再激活率、预防严重肝脏损害提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取重庆市儿童医院2009 年1月—2018 年12月收治的需使用化疗或免疫抑制剂治疗的慢性HBV 感染患儿。纳入标准：①年龄＜18 岁；②符合慢性乙型肝炎防治指南（2015 版）诊断标准[1]，既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，HBsAg和/或HBV DNA 阳性；③有需要使用化疗或免疫抑制剂的基础疾病，并接受规范治疗；④排除其他感染，如巨细胞病毒、EB病毒或其他嗜肝病毒等，以及其他疾病引起肝炎的患儿。

将进行规范化化疗或免疫抑制剂治疗，而未接受NAs预防性抗病毒的患儿纳入对照组；在接受常规化疗前1～2周开始予NAs治疗的患儿纳入预防组。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 收集的资料包括人口学资料、临床表现、辅助检查、治疗及随访等情况；开始化疗或免疫抑制剂治疗前所检测的HBV 血清学标志物、HBV DNA水平、肝功能，以及抗病毒治疗后第1、3、6、12个月定期检测的HBV DNA水平、肝功能以及HBV血清免疫学指标。

1.2.2 乙肝病毒再激活定义 依据2018 年美国肝病研究学会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）[2]将HBV 再激活定义为：①HBsAg阳性，HBcAb阳性，HBV DNA在基线基础上升高＞2 log10IU/mL；基线未检测到HBV DNA的情况下出现HBV DNA＞3 log10IU/mL；无基线数据情况下检测到HBV DNA＞4 log10IU/mL。②HBsAg阴性，HBcAb 阳性者，化疗或免疫抑制治疗后HBsAg 转为阳性；HBsAg 阴性、HBV DNA 低于检测基线水平者中再次检测到HBV DNA，同时排除其他感染，如巨细胞病毒、EB病毒或其他嗜肝病毒等。

1.2.3 NAs预防性抗病毒治疗 预防组16例患儿均为需使用化疗或免疫抑制剂的慢性HBV感染者，在治疗前1～2周开始使用NAs且持续至少3个月，其中恩替卡韦12 例，拉米夫定2 例，富马酸替诺福韦二吡呋酯1例，先后使用拉米夫定及恩替卡韦1例。未预防组25 例患儿未予抗病毒治疗原因主要是既往临床医师对乙肝病毒再激活认识不够以及部分家属拒绝预防性治疗。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理。正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验；非正态分布计量资料采用中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用非参数检验。计数资料采用百分比表示，组间比较采用χ2检验。相对危险度（relative risk，RR）=预防组再激活率/未预防组再激活率。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

共纳入41 例接受化疗或免疫抑制剂治疗的慢性HBV感染患儿，男20例、女性21例；起病中位年龄9.25岁（范围2岁2个月～16岁1个月），多见于学龄期儿童，其中1～3岁3例、～6岁10例、～12岁20例、＞12岁8例；均为散发病例，无暴发流行。急性淋巴细胞白血病12例，紫癜性肾炎11例，淋巴瘤4例，原发性肾病综合征4例，再生障碍性贫血2例，IgA肾病2例，神经母细胞瘤2例，重症肌无力1例，慢性免疫性血小板减少性紫癜 1例，全身型幼年特发性关节炎（sJIA）1例，风湿性心脏病1例。其中1例HBV再激活患儿表现为巩膜黄染，余临床表现不明显。对照组与预防组患儿间性别、年龄差异无统计学意义（P＞0.05），两组间疾病类型差异有统计学意义（P＜0.01）。见表1。

2.2 对照组与预防组预后比较

41 例患儿在使用化疗或免疫抑制剂治疗过程中18例患儿发生HBV再激活，男10例、女8例。其中对照组25 例中17 例（68.0%）发生HBV 再激活，预防组16例中1例（6.3%）HBV再激活，两组HBV DNA水平分别为106IU/mL（10～108IU/mL）和104IU/mL（100.50～104.75IU/mL），差异有统计学意义（Z=2.19，P=0.029）；两组之间再激活发生率差异有统计学意义（χ2=18.72，P＜0.001），RR=0.09（95%CI：0.01～0.63）。

16例预防性使用NAs治疗的患儿中，使用恩替卡韦12例，拉米夫定2例，富马酸替诺福韦二吡呋酯1例，先后使用拉米夫定及恩替卡韦1例。14例患儿的HBV DNA 下降，最高下降6 log10IU/mL；1例预防性使用NAs 7 个月后HBV DNA 无明显变化，但肝功能一直正常，后未再随访；1 例基础疾病为原发性肾病综合征，予以恩替卡韦治疗3 个月后自行停止使用所有药物包括恩替卡韦及激素，1 年2 个月后出现HBV 再激活，HBV DNA升高了2 log10IU/mL，伴丙氨酸转氨酶（ALT）升高（66.6 U/L），临床表现为尿黄，无发热、巩膜黄染，再次予以恩替卡韦治疗26天后HBV DNA下降2 log10IU/mL，最后一次HBV DNA为106IU/mL，后未再随访。

25例对照组患儿中出现17例HBV再激活。随后11 例予以NAs 抗病毒治疗，其中9 例经NAs 治疗后HBV DNA下降，最高下降6 log10IU/mL；另2例因使用NAs 期间出现发热、咳嗽等感染征象，HBV DNA升高4 log10IU/mL，其中1 例伴有肝功能损害（ALT 49.7 U/L），继续予以NAs（1例恩替卡韦，1例拉米夫定）治疗，2例患儿仍在随访中，现均未复查HBV DNA水平及肝功能。余发生HBV再激活的6例患儿中5例家属拒绝抗病毒治疗，1例要求外院治疗；其中2例死亡，3例中位随访时间28个月，1例现在外院治疗，未复查HBV DNA水平。

对照组与预防组间，予以化疗或免疫抑制剂治疗后的ALT 分别为59.0 U/L（48.0～97.3 U/L）和46.2 U/L（20.1～63.1 U/L），差异无统计学意义（Z=1.66，P=0.098）。18例HBV再激活患儿在接受化疗或免疫抑制剂治疗前中位ALT为20.2 U/L（6～38.6 U/L），发生HBV再激活时中位ALT为57.3 U/L（12～2 506 U/L）。对照组中，HBV再激活时伴有肝功能损害的发生时间≤1个月（30天）的有1例，～3个月1例，～6月5例，～1 年3 例，≥1 年7 例；对照组中1 例HBV 再激活患儿肝功能损害的发生时间≥1年。未预防组中17例再激活患儿发生肝损害12例，其中ALT≤2倍基线ALT水平6例，～5倍基线ALT水平3例，＞5倍基线ALT水平3例，ALT正常5例。预防组中1例再激活患儿发生肝损害时ALT≤2倍基线ALT水平。以上发生肝损害的再激活患儿予以保肝治疗或停用化疗药物、免疫抑制剂后ALT均恢复正常。18例再激活患儿中有4例因肝功能异常（＞4倍基线ALT水平）化疗延迟，3例死亡。HBV再激活患儿中6例使用NAs已超过6个月，现规律随访，肝功能均正常；2 例患儿停用NAs 时间均在停用所有化疗药物或免疫抑制剂至少6 个月后，现规律随访中，未出现HBV再激活，肝功能正常。6例患儿在中位随访时间13个月（3～21个月）后失访，最后一次肝功能2例正常，4例异常（＞4倍基线ALT水平1例，余3例均＜4倍基线ALT水平），另1例患儿现外院治疗，最后1次肝功能异常（具体不详）。

表1 对照组与预防组一般情况比较

3 讨论

儿童HBV 再激活是指患有肿瘤、肾炎、肾病、sJIA等基础疾病同时合并慢性HBV感染的儿童患者，在使用化疗或免疫抑制剂后，体内HBV 与宿主免疫功能的平衡被打破，机体免疫功能低下，HBV以共价闭合环状DNA（cccDNA）为复制的原始模板，从而出现HBV DNA水平升高及不同程度的肝损害[3]。此外，化疗药物本身可能对HBV 复制具有直接刺激作用。国外相关实验研究表明，包括阿霉素、依托泊苷或长春新碱等在内的细胞毒性化疗药物，可通过剂量依耐性的方式使HBV复制和HBsAg分泌增多[4-5]，提示在临床工作中对于接受化疗或免疫抑制剂治疗的慢性HBV 感染的儿童患者需高度重视，密切监测肝功能、HBV DNA水平、HBV血清学标志物、治疗等情况。相关研究表明，在合并慢性HBV感染的血液肿瘤性疾病患儿中，约70%出现化疗相关的再激活[6]。白血病和淋巴瘤患儿发生再激活的风险非常高，几乎占所有儿童癌症的45%[7]。本研究中急性淋巴细胞白血病及淋巴瘤发生再激活的有11例，占激活患儿的61.1%。结果与文献相似，提示在血液系统肿瘤性疾病中需高度警惕乙肝病毒再激活。

有报道显示男性患者更易发生HBV 再激活[8]。本研究发现HBV 再激活患儿中以学龄期儿童居多，男:女=1.25:1，与国外报道结果一致，但仍需大样本量研究来支持。大部分儿童患者再激活时临床症状不明显，大多为长期随访过程中发现，部分患儿表现为发热、尿黄、易倦怠、大便稀薄及厌食等非特异性症状[9]，提示在临床中需重视对接受化疗或免疫抑制剂治疗的慢性HBV感染患者的长期随访。

多个指南提出，对接受化疗或免疫抑制剂治疗的慢性HBV 感染患者均需预防性予以NAs 抗HBV治疗，可显著降低HBV 再激活的发生率[1-2,10-13]。本研究中对照组的再激活率为68.0%，是预防组的10.8 倍，两组HBV DNA 水平差异显著，提示于化疗或免疫抑制剂治疗前预防性用NAs可降低HBV DNA复制水平及HBV再激活率。预防组1例患儿因未规范化使用NAs出现再激活；对照组中出现再激活后有11例予NAs抗病毒治疗，结果9例HBV DNA水平下降，提示规范化预防性使用NAs可降低HBV再激活的发生率，对于已经发生乙肝病毒再激活的患儿予以规范化的NAs治疗，对降低HBV复制仍然具有重要作用。

本研究中对照组与预防组之间的ALT 水平无差异，提示ALT 受多种因素影响，可能与化疗药物、免疫抑制剂类型以及机体处于免疫抑制状态等有关。再激活患儿肝功能损害程度不一以及发生肝功能损害时间不确定，需长期随访肝功能。对照组25 例患儿中有17 例发生HBV 再激活，再激活发生时间以＞3 个月多见，占对照组的88.2%（15/17），其中1 年后发生HBV再激活的比例为41.2%（7/17）。预防组16 例患儿中有1 例发生乙肝再激活，再激活时间为1年以后。对照组HBV 再激活时ALT 水平以≤2 倍基线ALT 水平多见（35.3%），＞2 倍基线ALT 水平有6例，占35.3%；同时预防组中1 例再激活患儿ALT 为≤2倍基线ALT水平，提示临床中乙肝病毒再激活患儿长期随访肝功能、HBV DNA 的重要性。18例HBV再激活患儿中因肝功能异常有4 例化疗延迟，3 例死亡；HBV 再激活患儿中6 例使用NAs 超过6 个月，现定期随访，肝功能均正常，提示乙肝病毒再激活不利于原发疾病的治疗以及规范化使用NAs，推荐应从治疗开始至治疗完成后继续使用NAs至少6个月。

本研究中有5例患儿未予预防性应用NAs抗HBV再激活治疗，随访中位时间21个月（3～78个月）后均发生HBV 再激活，但再激活时肝功能均正常，3 例在发生HBV再激活后予NAs治疗。这5例再激活患儿中4 例为急性淋巴细胞白血病，1 例为再生障碍性贫血。4例患儿均予以Dex+VDLP（地塞米松联合长春新碱+柔红霉素+左旋门冬酰胺酶+泼尼松）治疗，1例患儿予以环孢素、司坦唑醇等治疗。5 例患儿发生HBV 再激活但肝功能正常的机制可能与体内HBV 与宿主共存，两者之间处于平衡状态有关；同时与免疫抑制效应不强及非长期使用化疗药物或免疫抑制剂，免疫力恢复有关。

综上所述，对于接受化疗或免疫抑制剂治疗的慢性HBV 感染的儿童患者需警惕HBV 再激活的发生，肝功能损害加重。对于这类患儿在临床工作中需高度重视，预防性予以NAs可降低HBV再激活率。对于已经发生再激活者予NAs治疗对降低HBV复制同样具有重要作用。