环磷酰胺与他克莫司治疗男性肾病综合征的效果比较

吴 娱 孙晓梅

辽宁健康产业集团铁煤总医院肾内科，辽宁铁岭 112700

肾病综合征是临床较为常见的一种疾病，患者主要表现为水肿、蛋白尿以及高脂血症等[1]。肾病综合征病程长，难治愈，对患者的生活质量造成了严重的影响。临床上主要使用激素进行治疗，在一定程度上可控制病情，但对于部分激素无效型、激素依赖型、激素抵抗型患者，难以达到理想的治疗效果，加重患者心理和经济负担[2-3]。传统治疗方案采用激素联合环磷酰胺（hormone combined with cyclophosphamide，CTX）治疗，但是对患者的性腺损伤明显，不良反应多，对于有生育要求的患者，长时间药物刺激下，患者的性激素水平容易发生改变，对患者的性功能产生影响，影响其正常生育[4]。他克莫司是新一代钙调神经磷酸酶抑制剂，在肾脏病治疗上具有显著的效果[5]。关于CTX与他克莫司治疗肾病综合征的相关研究较多，但针对患者治疗过程中性激素水平的监测相关研究较少，本研究分析两种方案的疗效及对性激素的影响情况，为肾病综合征的治疗提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年12月～2018年12月我院收治的70例男性肾病综合征患者作为研究对象，采用随机数字表法将其分为A 组和B 组，每组各35 例。A 组患者，年龄28～56 岁，平均（38.9±6.7）岁；病程1～13 个月，平均（6.9±1.7）个月。B 组患者，年龄29～58 岁，平均（39.2±7.1）岁；病程1～15 个月，平均（7.0±1.9）个月。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：①男性患者；②患者对本次研究知情同意，自愿参与；③所有患者符合肾病综合征表现，蛋白尿＞3.5 g/24 h，血浆白蛋白＜30 g/L，合并或不合并高脂血症，合并或不合并水肿[6]。排除标准：①合并恶性肿瘤者；②合并肺部或其他部位感染者；③合并乙肝、系统性红斑狼疮者；④肝功能异常者。本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

两组患者均接受常规治疗，包括优质低蛋白低盐饮食，积极降血脂，控制血压和降低尿蛋白，血压控制在125/75 mmHg 以下，利尿消肿。在上述治疗的基础上，A 组患者给予醋酸泼尼松片（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207，生产批号161124），晨起口服，0.5 mg/（kg·d），1 次/d，8 周后减少用量，每2周减10%，减至15 mg/d，维持剂量治疗，他克莫司胶囊（杭州中美华东制药有限公司，国药准字H20084514，生产批号161018），0.1 mg/（kg·d），空腹口服，每日分2 次/d，服用1 周后，监测血药浓度，使其维持在4～8 ng/L。B 组患者给予醋酸泼尼松片1.0 mg/（kg·d），1次/ d，晨起口服，8 周后，开始每2 周减量10%，减至15 mg/d，维持剂量治疗，给予CTX（山西振东泰盛制药有限公司，国药准字H14020816，批号160916）0.8 g 加入250 ml 生理盐水中静脉滴注给药，1 次/2 周。两组均治疗3 个月。

1.3 观察指标

观察两组患者治疗前及治疗3 个月时的24 h 尿蛋白定量及血清性激素水平。在治疗前及治疗3 个月时，抽取两组患者空腹时的静脉血，检测血清清蛋白水平，留取24 h 尿液，检测24 h 尿蛋白定量，治疗前及治疗3 个月时抽取空腹静脉血检测血清性激素水平，包括睾酮（T）、雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后24 h 尿蛋白定量和血清清蛋白水平的比较

治疗前，两组的24 h 尿蛋白定量和血清清蛋白水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗3个月时，两组的24 h 尿蛋白定量低于治疗前，血清清蛋白水平高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗3 个月时，A 组的24 h 尿蛋白定量低于B 组，血清清蛋白水平高于B 组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组治疗前后24 h 尿蛋白定量和血清清蛋白水平的比较（±s）

表1 两组治疗前后24 h 尿蛋白定量和血清清蛋白水平的比较（±s）

与本组治疗前比较，aP＜0.05；与B 组治疗3个月时比较，bP＜0.05

组别 24 h 尿蛋白定量（g/24 h） 血清清蛋白（g/L）A 组（n=35）治疗前治疗3 个月时B 组（n=35）治疗前治疗3 个月时7.14±2.08 1.71±0.52ab 24.33±2.67 37.01±3.02ab 7.16±2.11 2.48±0.64a 24.49±2.58 32.14±3.11a

2.2 两组治疗前后血清性激素水平的比较

治疗前，两组的T、E2、FSH 和LH 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗3 个月时，两组的T 和E2水平低于治疗前，FSH 和LH 水平高于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗3 个月时，A 组的T和E2水平高于B 组，FSH 水平低于B 组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗3 个月时，两组的LH 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 两组治疗前后血清性激素水平的比较（±s）

表2 两组治疗前后血清性激素水平的比较（±s）

与本组治疗前比较，aP＜0.05；与B 组治疗3 个月时比较，bP＜0.05

组别 T（ng/dl）E2（pg/ml）FSH（mIU/ml）LH（mIU/ml）A 组（n=35）治疗前治疗3 个月时B 组（n=35）治疗前治疗3 个月时471.32±97.05 402.42±72.51ab 48.17±8.92 41.22±7.98ab 4.39±1.78 6.01±1.32ab 4.69±1.23 7.17±1.34a 472.48±92.13 295.17±45.41a 48.61±8.46 33.92±7.13a 4.41±1.69 7.12±1.43a 4.65±1.31 7.10±1.42a

3 讨论

肾病综合征是以高胆固醇血症、低蛋白血症、水肿等为特征的肾脏疾病。多数患者病情反复，尚无确切的治疗方案，只能通过对症治疗，降低蛋白尿，减轻对患者心理以及生活的影响[7]。在应用激素治疗该病时，常需联合使用免疫调节药物，通过对免疫反应、炎症反应的抑制，影响肾小球基底膜通透性，最终达到利尿效果。由于激素需要长时间、大量应用，难免增加并发症发生率，且一旦停用，病情反复，给患者带来更大的负担[8-9]。因此在应用激素治疗的同时，联合应用免疫抑制剂，一方面提升激素的敏感性，抑制炎症反应；另一方面，可减少激素使用量[10]。临床较常使用的CTX，具有明显效果，其具有强大的细胞毒性，与激素联合使用，可明显改善蛋白尿症状。但近年多数研究发现，其具有明显的不良反应，尤其是对性激素的影响，对于有生育要求的患者，其应用将受到限制[11-12]。因此，临床需要不断探索更加有效的联合治疗方案，在保证疗效的同时，提高安全性。他克莫司是一种新型的强效免疫抑制剂，其通过对钙依赖性信号传导途径的干扰，抑制转录基因，达到免疫抑制的作用[13-14]。本研究结果提示，在疗效方面，A 组治疗3 个月时，血清清蛋白水平高于B 组，差异有统计学意义（P＜0.05），同时，其24 h 尿蛋白定量低于B 组，差异有统计学意义（P＜0.05），可见他克莫司较CTX 具有更好的疗效。在对血清性激素水平的监测中，本研究发现治疗3 个月时，两组的E2、T 水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），FSH 和LH 水平高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），其中A 组的E2和T 水平高于B 组，FSH 水平低于B 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两种方案对血清性激素水平均有一定程度的影响，但他克莫司的影响程度相对更小，由于他克莫司具有拟激素样作用，可提升激素的敏感性，因此，在联合应用时，可减少激素的使用量，从而减轻了对性腺的影响。研究认为[15]，他克莫司的起始剂量宜为0.05～0.10 mg/（kg·d），且分2 次服用，加用醋酸泼尼松起始剂量为0.5 mg/（kg·d），本研究严格按照KDIGO 临床指南[16]给药，并严密监测血药浓度，避免发生急性肾损伤，最终在取得满意疗效的基础上，减轻了对性腺的抑制作用。通过监测两组患者的血清性激素水平，A 组患者治疗期间血清性激素水平变化情况更小。

由于本研究样本量有限，且均为男性患者，研究结果可能存在一定偏倚性，另外观察时间较短，对远期疗效未作分析，在下步研究中，可选取更大样本量，建立随访，对远期疗效进行评价。