治疗急性偏头痛新药——半琥珀酸拉米地坦(lasmiditan hemisuccinate)

陈本川

(湖北丽益医药科技有限公司，武汉 430205)

偏头痛是一种常见的、周期性反复发作的神经血管性疾病，发作时伴有中重度搏动样头痛，单侧常见，或双侧交替发作或累及双侧，伴随某些自主神经症状，如惧声、恶心、呕吐、畏光等，具有发病时间长、病情迁延、难于治愈等特点。可发生于任何年龄，首次发病多见于青春期。发病年龄集中在25～55岁。根据世界卫生组织(WHO)估计，全世界偏头痛的发病率为8.4%～28%，女性高于男性；美国2001年调查显示，90%的人经历过至少1次的偏头痛，目前有3600多万例偏头痛患者；日本偏头痛发病率为8.4%～12%，就诊率为36%～38%，发作频率每个月(2.1±3.1)次，每次持续时间(9.3±7.6)h。中国的患病率为985.2/10万，发病率为79.7/10万。偏头痛对生活质量的影响很大，WHO于2001年发布的报告，将常见疾病按健康寿命损失年(years lived with disability，YLD)排列，偏头痛位列前20位，并将严重的偏头痛定为最致残的疾病，类同于痴呆、瘫痪和严重精神病。治疗急性偏头痛新药有效成分lasmiditan，暂译名为拉米地坦，亦译为拉米迪坦、拉斯米坦、拉司米坦、拉司地坦和利米地坦等。代号COL-144和LY573144。英文化学名为2，4，6-trifluoro-N-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridine-2-yl]benzamide，中文化学名为2，4，6-三氟-N-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)羰基]-2-吡啶基]苯甲酰胺。由美国礼来公司(Eli Lilly)于2003年3月根据美国Synaptic生物制药公司克隆人的5-羟色胺1F 亚型(5-HT1F)受体的研究成果，最先研制成功。2005年12月礼来公司与美国CoLucid制药公司签署协议，授予该公司在全球独家开发许可权。2013年10月，CoLucid公司曾与韩国伊东制药公司(Ildong Pharmaceutical Co.)签署协议，授予该公司在韩国和东南亚的销售经营权。2015年2月，礼来公司和CoLucid制药公司重签修改协议，礼来公司拥有或保留对拉米地坦进行研究的专有权，2017年3月，礼来公司完成对CoLucid制药公司的收购，CoLucid制药公司成为其全资子公司。礼来公司于2018年11月14日向美国食品药品管理局(FDA)提交新药上市申请(new drug application，NDA)，2019年10月11日获准上市。半琥珀酸拉米地坦片(简称拉米地坦片)的商品名为Reyvow®。拉米地坦是口服、中枢神经系统渗透性、选择性、5-HT1F激动药，其作用机制不同于目前获批用于治疗偏头痛的“地坦(-ditan)”类的新型药物，不具有血管收缩效应，对于患有心血管疾病或处于心血管疾病风险的偏头痛患者更为安全。也是20年来唯一获准用于成人急性偏头痛治疗药[1-3]。

1 非临床药理毒理学

1.1致畸、致突变作用 给雄、雌TgRasH2小鼠分别喂饲拉米地坦150或250 mg·kg-1·d-1，持续26周；或给大鼠喂饲75 mg·kg-1·d-1，持续2年，按血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)估算，给大鼠喂饲最大剂量，其AUC相当于人用最大推荐剂量(maximum recommended human dose，MRHD) 200 mg·d-1的15倍。未观察到与药物相关的肿瘤生成。在器官生成期，分别给孕大鼠喂饲拉米地坦0，100，175或250 mg·kg-1·d-1，中、大剂量组观察到骨骼变化增加，胎仔体质量下降。大剂量与孕大鼠的毒性有关。100 mg·kg-1·d-1剂量组对孕大鼠胚胎发育无不良影响，其AUC约为MRHD的10倍。孕兔在器官形成期，分别喂饲拉米地坦0，50，75或115 mg·kg-1·d-1，最大剂量组与孕兔毒性有关，观察到骨骼及内脏畸形，骨骼变异和胚胎-胎仔死亡率增加，胎仔体质量下降，75 mg·kg-1·d-1剂量组无胚胎毒性，其AUC低于MRHD。大鼠在整个孕期和哺乳期分别喂饲拉米地坦0，100，150或225 mg·kg-1·d-1，最大剂量组与孕大鼠毒性有关，死胎和新生幼崽死亡率增加，分娩延迟。150 mg·kg-1·d-1剂量组不影响产前和产后幼崽发育，其AUC相当于16倍的MRHD。拉米地坦无基因毒性，体外哺乳动物细胞的细菌反向突变Ames试验和染色体畸变试验及体内小鼠骨髓微核试验结果均为阴性[1-2]。

1.2对生殖能力的影响 雄、雌大鼠在交配前和交配过程中，及持续至妊娠的第7天，分别喂饲拉米地坦0，100，175或200 mg·kg-1·d-1及0，100，150或200 mg·kg-1·d-1，不影响交配能力，也不影响繁殖功能。最高剂量组200 mg·kg-1·d-1，按AUC估算，其血浆药物接触量约为26倍MRHD[1-2]。

2 临床药理毒理学

2.1作用机制 拉米地坦确切的机制尚不清楚。此前，对偏头痛的急性治疗是根据病理生理学的血管急性扩张假说，认为偏头痛发作期间，观察到血管急性扩张，是引起相关疼痛的原因。而神经源性假说则认为脑血管舒张是偏头痛发病机制中的次要机制，主要诱因是三叉神经通路致病性发作的增加。拉米地坦与5-HT1F受体具有高亲和力。HT1F受体存在于中枢神经元的中心和外周神经系统的末端，通过5-HT1F受体的强效和选择性激动作用，有助于神经末梢原有极化程度增强，静息电位绝对值增大，兴奋性降低和抑制引起偏头痛的三叉神经的兴奋，发挥其治疗功效[1-2]。

2.2药效学 拉米地坦起效相对较快，某些患者口服20 min内能获缓解，这在急性偏头痛治疗中是一项重要特征。拉米地坦能引起中枢神经系统抑制，如嗜睡、头晕等，可能会导致严重的驾驶障碍，建议患者在服药后至少8 h内不参与需要精神警觉的活动。拉米地坦可能有潜在的依赖性，对于有滥用药物风险的患者应该谨慎用药，其受管制药物清单在正由美国管制(特殊)药品监督管理局 (Drug Enforcement Admini-stration，DEA)进行审查[1]。

2.2.1拉米地坦对5-HT1受体亚型的亲和力和选择性 拉米地坦对5-HT1F受体亚型有很高亲和力和选择性，Ki=2.21 nmol·L-1，而对5-HT1B和5-HT1D受体的亲和力很弱，Ki分别为1043 nmol·L-1和1357 nmol·L-1，选择性相差>470倍。对单胺氧化酶受体，如肾上腺素能受体、多巴胺能受体几乎无亲和力。体内实验，喂饲给药，拉米地坦能有效抑制啮齿动物模型中受电刺激三叉神经节，降低硬脑膜血浆蛋白渗出和三叉神经尾核基因c-fos蛋白表达的偏头痛标记物[1]。

2.2.2心脏电生理学 口服2倍MRHD的拉米地坦，QTc间期延长无临床意义[1-2]。

2.3药动学

2.3.1吸收 偏头痛患者口服半琥珀酸拉米地坦片，吸收迅速，达到血浆药物浓度峰值(Cmax)的中位时间(tmax)为1.8 h。在偏头痛患者发作期与发作间歇期对拉米地坦的吸收和药动学参数无差别。进食高脂餐时服药，拉米地坦的Cmax和AUC均值分别增加22%和19%，tmax延迟1 h，药物接触量的差异无临床意义。研究临床疗效时，是否进餐时服药均可[1-2]。

2.3.2分布 拉米地坦与人血浆蛋白的结合率为55%～60%。血浆药物浓度为15～500 ng·mL-1时，蛋白的结合率与浓度无关[1-2]。

2.3.3消除 拉米地坦消除半衰期(t1/2)的几何均值约5.7 h，每天服药，无蓄积作用。拉米地坦主要通过代谢消除，分子中酮基被还原是主要消除途径。肾脏排泄是拉米地坦消除的次要途径[1-2]。

2.3.4代谢 拉米地坦主要通过非CYP酶进行肝脏和肝外代谢。单胺氧化酶(MAO)-A、MAO-B、黄素单加氧酶-3(flavin monooxygenase 3)、CYP450还原酶、黄嘌呤氧化酶、醇脱氢酶、乙醛脱氢酶、醛酮还原酶等不参与代谢。拉米地坦的哌啶环上被氧化，代谢为M7、M8和M18(M7和M8的结合物)。这些代谢物无拉米地坦母体化合物的药理活性[1-2]。

2.3.5排泄 尿中的原形药回收率较低，约占服药剂量的3%，代谢物M8约占66%服药剂量。服药后48 h内，绝大部分服药剂量已排泄完毕[1-2]。

2.3.6特殊人群的药动学 年龄、性别和体质量对拉米地坦药动学参数的Cmax和AUC无显著影响，不需要调整服药剂量。≥65岁老年患者与≤45岁较年轻患者比较，口服拉米地坦片后，接触量AUC0-∞增加26%，Cmax升高21%，这些差别无临床意义。严重肾损伤患者[肌酐清除率(eGFR)<30 mL·min-1·(1.73 m2)-1]与肾功能正常者比较，药物接触量AUC(0-∞)增加18%，Cmax升高13%，无需调整服药剂量。轻至中度肝功能损伤患者(Child-Pugh A级和B级)与肝功能正常者比较，药物接触量AUC(0-∞)分别增加11% 和35%，Cmax升高19% 和33%，这些差异无临床意义，无需调整服药剂量[1-2]。

3 临床试验

3.1临床试验概况 研发公司拟对拉米地坦片用于治疗急性偏头痛开展27项临床试验研究，共纳入受试者11 682例，其中Ⅰ期临床20项888例，Ⅱ期临床3项1490例，Ⅲ期临床4项9304例，在FDA批准上市之际，已基本完成临床试验，个别项目的临床试验数据尚在处理中。研发公司已公开报道一项拉米地坦片的Ⅱ期临床试验及4项Ⅲ期临床试验的详细研究数据[3-6]。

3.1.1临床实验入选标准 ①能够并愿意签署书面知情同意书。②受试者患有符合国际头痛学会(International Headache Society，IHS)诊断标准1.1或1.2.1：国际头痛分类(International Headache Classification，ICHD)第3版的伴或不伴先兆症状的偏头痛。③失能性偏头痛病史至少1年。④偏头痛发作年龄在50岁之前。⑤筛选前3个月，每个月偏头痛发作3～8次(每个月头痛天数<15 d)。⑥偏头痛残疾程度评估问卷(migraine disability assessment questionnaire，MIDAS)评分≥11。⑦男性或女性患者年龄≥18岁。⑧有生育潜力的女性患者必须使用或愿意使用高效的避孕方法，如：口服复方避孕药、安置宫内节育器(intrauterine-device，IUD)、禁欲或男性伴侣输精管切除。无生育能力的女性患者可入选，包括已做绝育手术(子宫切除、双侧卵巢切除或输卵管结扎)、先天畸形，如苗勒管发育不全综合征(Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome，MRKH综合征)而不育；⑨能够并愿意完成电子日记，记录所有使用研究药物治疗后偏头痛发作的细节[3-6]。

3.1.2临床实验排除标准 ①妊娠期或哺乳期妇女患者。②已知对半琥珀酸拉米地坦口服片及其任何辅料过敏。③有生育潜力的妇女不使用或不愿意使用高效避孕措施。④已知患有冠状动脉疾病，临床上有明显的心律失常或无法控制的高血压。⑤有出血性脑卒中、癫或任何其他使受试者癫发作风险加重的病史或证据。⑥有周期性头晕和(或)眩晕病史，包括良性阵发性位置性眩晕、梅尼埃病(Meniere's disease)、前庭偏头痛和其他前庭疾病。⑦有糖尿病并发症史；如，糖尿病视网膜病变，肾病或神经病。⑧有直立性低血压伴晕厥病史。⑨患有乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒或艾滋病毒感染。⑩研究者认为受试者存在严重的肾或肝脏损伤，或不符合肾或肝脏检测标准。根据研究者的判断，受试者有自杀倾向，被认为有自杀的重大风险。在过去12个月内，有慢性偏头痛或其他形式的原发性或继发性慢性头痛疾病的病史；如，连续性偏头痛、药物滥用性偏头痛，头痛频率每个月≥15 d。每月服用超过3剂阿片类药物或巴比妥类药物。筛查前3个月内开始或改变联合用药，以减少偏头痛发作的频率。筛查前1年内有药物或乙醇滥用或依赖史。受试者目前正在参与任何其他涉及与研究产品有关的临床研究。患者若近期参与试验药物研究，在筛查前，需停止用药超过5个半衰期或30 d或根据当地法规的要求(以时间更长的为准)。受试者此前曾参与或退出本项研究或针对拉米地坦的任何其他研究。根据研究者的判断，患者有妨碍参加本研究的急性、严重或不稳定的医学情况，或者既往或现病史，包括但不限于任何自身免疫性疾病、心血管系统、肝脏系统、呼吸系统、血液系统、内分泌系统、精神或神经系统疾病或任何具有临床意义的实验室检查异常。研究者认为受试者不适合进行研究的任何医疗条件或临床实验室测试[3-6]。

3.1.3临床疗效主要观察指标 ①偏头痛首次发作时，在给药后2 h内受试者疼痛消失的百分比，时限为服药后2 h。其定义为偏头痛首次发作时，出现轻、中或重度头痛，在服药后2 h，疼痛消失的受试者比例。②受试者在偏头痛发作2或3次时，服药后2 h，至少有2次无最烦人症状(most bothersome symptom，MBS)的比例，时限为给药后2 h。其定义为偏头痛发作3次，在服药后2 h，至少2次无MBS[3-6]。

3.1.4临床疗效次要观察指标 ①偏头痛首次发作期间，受试者在服药后2 h内未出现与偏头痛相关MBS的百分比，时限为服药2 h后，其定义为偏头痛首次发作期间，服药2 h后，受试者无MBS的百分比。②首次发作期间2 h后，受试者疼痛缓解的百分比，时限为2 h，其定义为首次发作期间2 h，受试者疼痛缓解的百分比。③首次发作期间24 h后，受试者疼痛持续缓解的百分比，时限为24 h，其定义为首次发作期间24 h后，受试者疼痛持续缓解的百分比。④首次发作期间，在治疗24 h内，受试者需要服治疗偏头痛抢救药的百分比，时限为24 h，其定义为偏头痛首次发作后，受试者仍需要服偏头痛抢救药的百分比。⑤ 在首次发作期间，服药2 h内，受试者无偏头痛相关症状的百分比，时限为给药2 h后，其定义为首次发作期间，服药2 h后，受试者无偏头痛相关症状的百分比。⑥偏头痛首次发作24 h内，复发患者的百分比，时限为24 h，其定义为首次发作24 h内，患者疼痛无复发的百分比。⑦首次发作期间，患者无疼痛、疼痛已缓解、无MBS、无残疾的百分比，时限为服药后2 h，其定义为首次发作期间，患者无疼痛、疼痛已缓解、无MBS和无残疾的百分比。⑧偏头痛MIDAS测量的总评分与基线比较的变化值，时限为基线及第16周，其定义为用MIDAS量表测量总分与基线相比的变化。⑨以残疾项目衡量，首次发作后2 h内，患者无残疾的百分比，时限为首次发作2 h后，其定义为首次发作2 h后，用残疾项目衡量，患者无残疾的百分比。⑩首次发作期间给药后2 h内，测定患者的整体印象(Patient Global Impression of Change，PGI-C)评分变化，评估患者整体印象很好或非常好的百分比，时限为服药2 h后，其定义为首次发作期间，服药2 h后，测量患者PGI-C评分，患者很好或非常好的百分比。首次发作期间服药24 h后，通过偏头痛生活质量问卷(migraine quality of life questionnaire，MQoLQ)评分，时限为首次服药24 h后，其定义为首次发作期间，服药24 h后，MQoLQ评分结果。通过4个项目的问卷调查，衡量患者对治疗满意度的百分比，时限为第16周，其定义为4个项目的问卷调查，评估患者对治疗满意度的百分比。首次发作期间，服药24 h后，用欧洲五维健康量表(EuroQol 5-dimension 5-level，EQ-5D-5L)测定基线疗效的变化值，时限为基线，服药24 h后，其定义为首次发作期间服药24 h后，用EQ-5D-5L测定基线疗效的变化值。服药2 h后，患者在3次偏头痛发作中至少2次疼痛缓解的百分比，时限为服药2 h后，其定义为服药2 h后，患者中至少有2/3疼痛缓解的比例。服药2 h内，患者偏头痛4次发作中至少3次无疼痛的百分比，时限为服药2 h后，其定义为服药2 h后，患者中至少有3/4无疼痛感，即为轻度、中度或重度头痛逐渐消失。偏头痛发作2 h内，患者服药有效的比例，时限为12个月，其定义为每3个月评价一次，患者服药2 h内有效比例[3-6]。

3.2临床试验一 研究编号302，代号SAMURAI，临床编号NCT02439320，是一项多中心，安慰药对照Ⅲ期临床试验，在美国99个临床试验中心进行试验研究，纳入偏头痛成人患者2 231例，通过互动式响应技术系统，按1：1：1，随机分为服拉米地坦片200 mg (n=745，简称A1组)，拉米地坦片100 mg (n=744，简称B1组) 或安慰药(n=742，简称P1组)，首次服药后，于偏头痛发作4 h内，服第2次剂量。依次类推，在30 d内，服药次数不超过4次。每次在服药48 h后，患者用电子日记记录头痛、恶心、惧声和畏光及MBS[4]。

3.2.1患者疾病基线特征 ①可评价的病例数：A1组(n=609)、B1组(n=630)和P1组(n=617)。年龄均值与标准差(standard deviation，SD)分别为41.4 (12.0)岁、42.2 (11.7)岁和42.4 (12.3)岁。女性为515例(84.6%)、512例(81.3%)和525例(85.1%)。体质量指数(BMI)均值与标准差为31.0(8.2) kg·(m2)-1(n=608)、30.0(8.0) kg·(m2)-1(n=629)和30.3(7.5) kg·(m2)-1(n=615)。偏头痛MIDAS总分均值与标准差为32.0(21.7)分、30.4(21.2)分和32.2(23.7)分。偏头痛病史持续时间均值与标准差为18.9(13.1)年、19.7(13.0)年和19.3(12.7)年。试验前3个月，每个月偏头痛发作次数均值与标准差为5.3(2.3)次、5.1(1.8)次和5.1(1.8)次。有先兆期病史为195例(32.0%)、205例(32.5%)和194例(31.4%)。服用偏头痛预防药为111例(18.2%)、97例(15.4%)和103例(16.7%)。心血管危险因素≥1为471例(77.3%)、489例(77.6%)和485例(78.6%)。心血管危险因素≥2为248例(40.7%)、254例(40.3%)和257例(41.7%)[4]。

②意向修正后的治疗人群：可评价的病例数A1组(n=518)、B1组(n=503)和P1组(n=524)：严重头痛为148例(28.6%)、132例(26.2%)和145例(27.7%)。中度头痛为355例(68.5%)、366例(72.8%)和370例(70.6%)。轻度头痛为15例(2.9%)、5例(1.0%)和9例(1.7%)。偏头痛发作后开始服药时间均值与标准差为1.1(1.9)h、1.0(2.3)h和1.0(2.2)h。偏头痛相关症状：恶心232例(44.8%)、210例(41.7%)和221例(42.2%)。惧声为322例(62.2%)、303例(60.2%)和327例(62.4%)。畏光为391例(75.5%)、386例(76.7%)和416例(79.4%)。无症状为37例(7.1%)、34例(6.8%)和36例(6.9%)。MBS为A1组(n=481)、B1组(n=469)和P1(n=488)，包括：恶心118例(24.5%)、115例(24.5%)和115例(23.6%)；惧声96例(20.0%)、117例(24.9%)和104例(21.3%)；畏光267例(55.5%)、237例(50.5%)和269例(55.1%)。有症状者患者宁可选择MBS的概率，恶心为118/232例(50.9%)、115/210例(54.8%)和115/221例(52.0%)。惧声96/322例(29.8%)、117/303例(38.6%)和104/327例(31.8%)。畏光267/391例(68.3%)、237/386例(61.4%)和269/416例(64.7%)[4]。

3.2.2临床主要疗效评价指标 意向治疗人群，可评价的病例数A1组(n=518)、B1组(n=503)和P1组(n=524)：①头痛，服药2 h 缓解率分别为167例(32.2%)、142例(28.2%)和80例(15.3%)。A1组与P1组比较，比值比(odds ratio，OR)=2.6，95%CI=(2.0，3.6)，P<0.001；B1组与P1组比较，OR=2.2，95%CI=(1.6，3.0)，P<0.001。②MBS已缓解，可评价的病例数A1组(n=481)、B1组(n=469)和P1组(n=488)：服药2 h 缓解率分别为196例(40.7%)、192例(40.7%)和144例(29.5%)。A1组与P1组比较，OR=1.6，95%CI=(1.3，2.1)，P<0.001；B1组与P1组比较，OR=1.7，95%CI=(1.3，2.2)，P<0.001。③持续疼痛缓解可评价的病例数A1组(n=555)、B1组(n=562)和P1组(n=554)：服药24 h后，缓解率分别为103例(18.6%)、83例(14.8%)和42例(7.6%)。A1组与P1组比较，OR=2.8，95%CI=(1.9，4.1)，P<0.001；B1组与P1组比较，OR=2.1，95%CI=(1.4，3.1)，P<0.001。服药48 h后，缓解率分别为91例(16.4%)，84例(14.9%)，42例(7.6%)。A1组与P1组比较，OR=2.4，95%CI=(1.6，3.5)，P<0.001；B1组与P1组比较，OR=2.1，95%CI=(1.5，3.2)，P<0.001[4]。

3.2.3临床次要疗效评价指标 意向治疗人群服药后2 h，可评价的病例数A1组(n=518)、B1组(n=503)和P1组(n=524)。①头疼缓解分别为330例(59.5%)、334例(59.4%)和234例(42.2%)。 A1组与P1组比较，OR=2.5，95%CI=(1.9，3.3)，P<0.001；B1组与P1组比较，OR=2.4，95%CI=(1.8，3.1)，P<0.001。②恶心缓解449例(80.9%)、448例(79.7%)和427例(77.1%)。A1组与P1组比较，OR=1.2，95%CI=(0.9，1.7)P=0.153；B1组与P1组比较，OR=1.2，95%CI=(0.9，1.6)，P=0.276。③惧声缓解419例(75.5%)、426例(75.8%)和374例(67.5%)。A1组与P1组比较，OR=1.5，95%CI=(1.1，1.9)，P=0.005；B1组与P1组比较，OR=1.6，95%CI=(1.2，2.0)，P=0.002。④畏光缓解379例(68.3%)、388例(69.0%)和294例(53.1%)。A1组与P1组比较，OR=2.0，95%CI=(1.5，2.6)，P<0.001；B1组与P1组比较，OR=2.1，95%CI=(1.7，2.8)，P<0.001。⑤呕吐缓解546例(98.4%)、549例(97.7%)和546例(98.6%)。A1组与P1组比较，OR=0.9，95%CI=(0.3，2.3)，P=0.773；B1组与P1组比较，OR=0.6，95%CI=(0.3，1.5)，P=0.286[4]。

3.2.4意向人群服药后2 h整体变化的印象及残疾程度改善 可评价的病例数A1组(n=555)、B1组(n=562)和P1组(n=554)。①整体变化的印象：非常好57例(10.3%)、54例(9.6%)和34例(6.1%)；好多了153例(27.6%)、155例(27.6%)和87例(15.7%)；好一点143例(25.8%)、153(例27.2%)和159例(28.7%)；未变化 60例(10.8%)、83例(14.8%)和146例(26.4%)；有点糟31例(5.6%)、16例(2.8%)和28例(5.1%)；更差13例(2.3%)、8例(1.4%)和14例(2.5%)；更厉害5例(0.9%)、8例(1.4%)和3例(0.5%)。A1组与P1组比较，P<0.001；B1组与P1组比较，P<0.001。②残疾程度：不影响180例(32.4%)、181例(32.2%)和119例(21.5%)；轻微干扰115例(20.7%)、137例(24.4%)和156例(28.2%)；明显干扰92例(16.6%)、95例(16.9%)和122例(22.0%)；需卧床休息为75例(13.5%)、64例(11.4%)和74例(13.4%)。A1组与P1组比较，P<0.001；B1组与P1组比较，P<0.001[4]。

3.3临床试验二 研究编号301，代号SPARTAN，临床编号NCT02605174，是一项多中心、安慰药对照Ⅲ期临床试验，纳入偏头痛成人患者3005例，在美、英和德国125个临床试验中心，通过互动式响应技术系统，按1：1：1：1比例随机分为服用拉米地坦片200 mg(n=750，简称A2组)、服拉米地坦片100 mg (n=754，简称B2组、服拉米地坦片50 mg (n=750，简称C2组)或安慰药片(n=751，简称P2组)。首次服药后，于偏头痛发作4 h内，服第2次剂量。依次类推，在30 d内，服药次数不超过4次。每次在服药48 h后，患者用电子 日记记录头痛、恶心、惧声和畏光及MBS[5]。

3.3.1患者疾病基线特征 ①可评价的病例数：A2组(n=649)，B2组(n=635 )，C2组(n=654)或P2组(n=645)。年龄均值与标准差分别为41.8(12.4)岁、43.4(12.6)岁、42.8(13.2)岁和42.6(12.9)岁。女性为536例(82.6%)、539例(84.9%)、554例(84.7%)和545例(84.5%)。BMI均值与标准差为30.1(8.2) kg·(m2)-1、30.1(8.3)kg·(m2)-1、29.7(7.6) kg·(m2)-1和30.4(11.1) kg·(m2)-1。偏头痛MIDAS总分均值与标准差为32.9 (23.5)分、31.3 (20.7) 分、33.2 (25.2)分和31.5 (23.1)分。偏头痛病史持续时间均值与标准差为17.6(12.6)年、19.2(13.6)年、18.6(12.9)年和17.9(12.8)年。试验前3个月，每个月偏头痛发作次数均值与标准差为5.3(1.9)次、5.3(1.9)次、5.2(2.0)和5.5(2.4)次。有先兆病史为229例(35.3%)、238例(37.5%)、226例(34.6%)和244例(37.8%)。无先兆期病史为416例(64.1%)、397例(62.5%)、424例(64.8%)和399例(61.9%)。服偏头痛预防药为121例(18.6%)、122例(19.2%)、125例(19.1%)和126例(19.5%)。心血管危险因素≥1为528例(81.4%)、510例(80.3%)、508例(77.7%)和517例(80.2%)。曾发生≥1次心脏病事件史为33例(5.1%)、40例(6.3%)、36例(5.5%)和46例(7.1%)[5]。

②修正后的意向治疗人群：可评价的病例数A2组(n=528)、B2组(n=532)、C2组(n=556)或P2组(n=540)。严重头痛为147例(27.8%)、159例(29.9%)、152例(27.3%)和165例(30.6%)；中度头痛为374例(70.8%)、364例(68.4%)、392例(70.5%)和369例(68.3%)；轻度头痛为7例(1.3%)、9例(1.7%)、12例(2.2%)和5例(0.9%)。基线症状：惧声326例(61.7%)、345例(64.8%)、330例(59.4%)和353例(65.4%)；畏光397例(75.2%)、406例(76.3%)、427例(76.8%)和419例(77.6%)；恶心219例(41.5%)、235例(44.2%)、245例(44.1%)和249例(46.1%)；无症状45例(8.5%)、32例(6.0%)、44例(7.9%)和26例(4.8%)。MBS时A2组(n=483)、B2组(n=500)、C2组(n=512)和P2组(n=514)。惧声110例(20.8%)、110例(20.7%)、108例(19.4%)和119例(22.0%)；畏光269例(50.9%)、276例(51.9%)、277例(49.8%)和268例(49.6%)；恶心104例(19.7%)、114例(21.4%)、127例(22.8%)和127例(23.5%)。偏头痛发作后开始服药时间均值与SD为1.2(1.1)h、1.2(1.1)h、1.1(1.0)h和1.2(1.1)h。有症状者患者宁可选择MBS的概率，惧声110/326例(33.7%)、110/345例(31.9%)、108/330例(32.7%)和119/353例(33.7%)；畏光269/397例(67.8%)、276/406例(68.0%)、 277/427例(64.9%)和268/419例(64.0)；恶心104/219例(47.5%)、114/235例(48.5%)、127/245例(51.8%)和127/249例(51.0%)[5]。

3.3.2治疗组单次给药后临床疗效评价指标 ①主要疗效终点：可评价的病例数A2组(n=528)、B2组(n=532)、C2组(n=556)及P2组(n=540)。服药2 h内无头痛205例(38.8%)、167例(31.4%)、159例(28.6%)和115例(21.3%)；A2组与P2组比较，OR为2.3，95%CI=(1.8，3.1)，P<0.001；B2组与P2组比较，OR为1.7，95%CI=(1.3，2.2)，P<0.001；C2组与P2组比较，OR为1.5，95%CI=(1.1，1.9)，P=0.003。MBS为235例(48.7%)、221例(44.2%)、209例(40.8%)和172例(33.5%)；A2组与P2组比较，OR为1.9，95%CI=(1.4，2.4)；B2组与P2组比较，OR为1.6，95%CI=(1.2，2.0)，P<0.001；C2组与P2组比较，OR为1.4，95%CI=(1.1，1.8)，P=0.009[5]。

②次要疗效终点：可评价的意向治疗人群病例数，A2组(n=565)、B2组(n=571)、C2组(n=598)及P2组(n=576)。服药24 h患者持续无头痛128例(22.7%)、102例(17.9%)、103例(17.2%)和77例(13.4%)；A2组与P2组比较，OR为1.9，95%CI=(1.4，2.6)，P<0.01；B2组与P2组比较，OR为1.4，95%CI=(1.0，1.9)，P=0.02；C2组与P2组比较，OR为1.3，95%CI=(1.0，1.9)，P=0.036。服药48 h患者持续无头痛为111例(19.6%)、86例(15.1%)、89例(14.9%)和68例(11.8%)；A2组与P2组比较，OR为1.8，95%CI=(1.3，2.5)；B2组与P2组比较，OR为1.3，95%CI=(0.9，1.9)，P=0.058；C2组与P2组比较，OR为1.3，95%CI=(0.9，1.8)，P=0.065。服药后2 h头痛缓解367例(65.0%)、370例(64.8%)、353例(59.0%)和274例(47.7%)；A2组与P2组比较，OR为2.4，95%CI=(1.8，3.1)，P<0.001；B2组与P2组比较，OR为2.3，95%CI=(1.7，2.9)，P<0.001；C2组与P2组比较，OR为1.7，95%CI=(1.3，2.2)，P<0.001。无惧声431例(76.3%)、428例(75.0%)、428例(71.6%)和368例(63.9%)；A2组与P2组比较，OR为1.8，95%CI=(1.4，2.4)，P<0.001；B2组与P2组比较，OR为1.7，95%CI=(1.3，2.2)，P<0.001；C2组与P2组比较，OR为1.4，95%CI=(1.1，1.9)，P<0.001。无畏光391例(69.2%)、380例(66.5%)、368例(61.5%)和309例(53.6%)；A2组与P2组比较，OR为2.0，95%CI=(1.5，2.6)，P<0.001；B2组与P2组比较，OR为1.8，95%CI=(1.4，2.3)，P<0.001；C2组与P2组比较，OR为1.4，95%CI=(1.1，1.8)，P=0.005。无恶心460例(81.4%)、468例(82.0%)，473例(79.1%)和465例(80.7%)；A2组与P2组比较，OR为1.0，95%CI=(0.8，1.4)，P=0.834；B2组与P2组比较，OR为1.1，95%CI=(0.8，1.5)，P=0.629；C2组与P2组比较，OR为0.9，95%CI=(0.7，1.2)，P=0.443。无呕吐为557例(98.6%)、567例(99.3%)、588例(98.3%)和571例(99.1)；A2组与P2组比较，OR为0.6，95%CI=(0.2，1.8)，P=0.373；B2组与P2组比较，OR为1.2，95%CI=(0.3，4.6)，P=0.749；C2组与P2组比较%较，OR为0.5，95%CI=(0.2，1.5)，P=0.229[5]。

3.3.3意向人群服药后2 h整体变化的印象及残疾程度改善 可评价的病例数A2组(n=565)、B2组(n=571)、C2组(n=598)及P2组(n=576)[5]。

① 整体印象变化：非常好为82例(14.5%)、74例(13.0%)、66例(11.0%)和46例(8.0%)；好多了为158例(28.0%)、161例(28.2%)、153例(25.6%)和115例(20.0%)；好一点为155例(27.4%)、163例(28.5%)、175例(29.3%)和162例(28.1%)；未变化为70例(12.4%)、75例(13.1%)、98例(16.4%)和152例(26.4)%；有点糟为20例(3.5%)、27例(4.7%)、29例(4.8%)和25例(4.3%)；更差为13例(2.3%)、10例(1.8%)、11例(1.8%)和15例(2.6%)；更厉害为5例(0.9%)、3例(0.5%)、4例(0.7%)和1例(0.2%)。A2组与P2组比较，P<0.001；B2组与P2组比较，P<0.001；C2组与P2组比较，P<0.001[5]。

② 残疾程度：不影响为209例(37.0%)、193例(33.8%)、187例(31.3%)和143例(24.8%)；轻微干扰为145例(25.7%)、177例(31.0%)、165例(27.6%)和161例(28.0%)；明显干扰为92例(16.3%)、91例(15.9%)、108例(18.1%)和139例(24.1%)；需卧床休息为57例(10.1%)、52例(9.1%)、76例(12.7%)和73例(12.7%)。A2组与P2组比较，P<0.001；B2组与P2组比较，P<0.001；C2组与P2组比较，P<0.001[5]。

3.4临床试验的结论 2项Ⅲ期临床试验纳入偏头痛受试者5236例，随机分为服拉米地坦片200 mg(n=1495，A组)、100 mg(n=1498，B组)、50 mg(n=750，C组)和安慰药(n=1493，P组)，在每次偏头痛发作30 min～2.0 h服药，可评价的病例数A组(n=1046)、B组(n=1035)、C组(n=556) 和P组(n=1064)[6]。

①偏头痛缓解率。2 h缓解：A组为329例(31.5%)、B组为280例(27.1%)、C组为144例(25.9%)。P组为178例(16.7%)；A组与P组比较，差距14.8%，OR为2.3，95%CI=(1.9，2.8)，P<0.001；B组与P组比较，差距10.4%，OR为1.9，95%CI=(1.5，2.3)，P<0.001；C组与P组比较，差距为9.2%，OR为1.6，95%CI=(1.2，2.0)，P<0.001。24 h持续缓解：A组为278例(18.6%)、B组为155例(15.0%)、C组为88例(15.8%)和P组为101例(9.5%)；A组与P组比较，差距为9.1%，OR为2.1，95%CI=(1.7，2.8)，P<0.001；B组与P组比较，差距为5.5%，OR为1.7，95%CI=(1.3，2.2)，P<0.001；C组与P组比较，差距为6.3%，OR为1.5，95%CI=(1.1，2.1)，P<0.01。48 h持续缓解：A组为166例(15.9%)、B组为142例(13.7%)、C组为75例(13.5%)和P组为90例(8.6%)；A组与P组比较，差距为7.3%，OR为2.0，95%CI=(1.5，2.6)，P<0.001；B组与P组比较，差距为5.1%，OR为1.7，95%CI=(1.3，2.2)；C组与P组比较，差距为4.9%，OR为1.5，95%CI=(1.1，2.1)，P<0.01[6]。

②残疾缓解率。2 h缓解：A组为364例(34.8%)、B组为343例(33.1%)、C组为177例(31.8%)和P组为247例(23.2%)；A组与P组比较，差距11.6%，OR为1.8，95%CI=(1.5，2.1)，P<0.001；B组与P组比较，差距9.9%，OR为1.6，95%CI=(1.4，2.0)，P<0.001；C组与P组比较，差距为8.6%，OR为1.4，95%CI=(1.1，1.8)，P<0.01。24 h持续缓解：A组为208例(19.9%)、B组为173例(16.7%)、C组为105例(18.9%)，P组为123例(11.6%)；A组与P组比较，差距8.3%，OR为1.9，95%CI=(1.5，2.4)，P<0.001；B组与P组比较，差距5.1%，OR为1.5，95%CI=(1.2，2.0)，P<0.001；C组与P组比较，差距为7.3%，OR为1.6，95%CI=(1.2，2.1)，P<0.01。48 h持续缓解：A组为180例(17.2%)、B组为149例(14.4%)、C组为88例(15.8%)，P组为109例(10.2%)；A组与P组比较，差距7.0%，OR为1.8，95%CI=(1.4，2.4)，P<0.001；B组与P组比较，差距4.2%，OR为1.5，95%CI=(1.1，1.9)，P<0.001；C组与P组比较，差距为5.6%，OR为1.5，95%CI=(1.1，2.0)，P<0.01[6]。

4 不良事件概况

拉米地坦片可评价的不良事件(treatment emergent adverse event，TEAE)数据包含2项Ⅲ期临床试验，累计纳入受试者5 236例，其中A组口服拉米地坦片200 mg(n=1 495)，B组服拉米地坦片100 mg(n=1 498)，C组服拉米地坦片50 mg(n=750)和P组服安慰药片(n=1 493)，因服药剂量不同，受试者病情各异，临床试验发生的不良事件也各不相同，只能按试验批号分别列举所发生的不良事件[4-5]。

4.1临床试验一 可评价的病例数：A1组(n=609)、B1组(n=630)和P1组(n=617)。

①首次剂量后48 h内受试者至少发生一次不良事件(TEAE)：260例(42.7%)、229例(36.3%)和101例(16.4%)；至少发生一次与试验研究药物有关的TEAE为237例(38.9%)、205例(32.5%)和78例(12.6%)；至少发生一项严重TEAE为2例(0.3%)、0%和1例(0.2%)；任何≥2%的TEAE：眩晕为99例(16.3%)、79例(12.5%)和21例(3.4%)；感觉异常为48例(7.9%)、36例(5.7%)和13例(2.1%)；嗜睡为33例(5.4%)、36例(5.7%)和14例(2.3%)；恶心为32例(5.3%)、19例(3.0%)和12例(1.9%)；疲乏为19例(3.1%)、26例(4.1%)和2例(0.3%)；昏睡为15例(2.5%)、12例(1.9%)和2例(0.3%)[4]。

②心脏病不良事件(TEAE)发生率：心悸为4例(0.7%)，2例(0.3%) 和0%；窦性心动过缓为1例(0.2%)、0%和0%；心动过缓为0%、1例(0.2%)和1例(0.2%)；心动过速为0%、1例(0.2%)和0%；左心室肥大为0%、0%和1例(0.2%)[4]。

4.2临床试验二 可评价的病例数A2组(n=649)、B2组(n=635)、C2组(n=654)及P2组(n=645)

①首次剂量后48 h内受试者至少发生一次不良事件(TEAE)：分别为253例(39.0%)、229例(36.1%)、166例(25.4%)和75例(11.6%)；眩晕为117例(18.0%)、115例(18.1%)、56例(8.6%)和16例(2.5%)；嗜睡为42例(6.5%)、29例(4.6%)、35例(5.4%)和13例(2.0%)；感觉异常为43例(6.6%)、37例(5.8%)、16例(2.4%)和6例(0.9%)；疲乏为31例(4.8%)、26例(4.1%)、18例(2.8%)和6例(0.9%)；恶心为17例(2.6%)、21例(3.3%)、18例(2.8%)和8例(1.2%)；昏睡为14例(2.2%)、8例(1.3%)、8例(1.2%)和1例(0.2%)[5]。

②心脏病TEAEs发病：心悸为2例(0.3%)、2例(0.3%)、2例(0.3%)和1例(0.2%)；心动过速为2例(0.3%)、2例(0.3%)、1例(0.2%)和0%[5]。

5 适应证

半琥珀酸拉米地坦片适用于有或无先兆症状的成人偏头痛患者的急性治疗。不能用于偏头痛的预防性治疗[1-2]。

6 剂量与服法

6.1剂型与规格 半琥珀酸拉米地坦片为速释片，有2种规格，每片含有效成分拉米地坦50 mg 和100 mg，其稳定成分半琥珀酸拉米地坦分别为57.824 mg和115.65 mg[1-2]。

6.2推荐剂量与用法 根据需要，分别口服拉米地坦片50，100或200 mg，每天一次，在24 h内服药不超过一剂。除非患者能等至少8 h，否则在服用拉米地坦片时，不能驾驶车辆或操作机器。在偏头痛发作时，加服第2次剂量尚未被证明是否有效。在30 d内，偏头痛发作平均≥4次，治疗的安全性尚未被评估。是否在进餐时服药均可[1-2]。

7 用药注意事项与警示

7.1驾驶障碍 拉米地坦片可导致严重驾驶障碍。受试者单次服拉米地坦片50，100或200 mg，能明显使受试者的驾驶能力受损。此外，据报道，单次服拉米地坦片后8 h，嗜睡发生率比安慰药更严重。建议患者在每次服用拉米地坦片后至少8 h内，不能从事需要完全精神警戒的、有潜在危险的活动，如驾驶机动车或操作机器。不能遵循这一建议的患者，不应该服用拉米地坦片。医生和患者应该意识到，患者可能无法评估自己的驾驶能力和拉米地坦片所造成的损伤程度[1-2]。

7.2中枢神经系统抑郁症 拉米地坦片可引起中枢神经系统(CNS)忧郁症，包括眩晕和镇静。因拉米地坦片可能导致镇静、其他认知和(或)神经精神方面的不良反应及驾驶障碍。若拉米地坦片与乙醇或其他中枢神经系统抑制药联用时，更应慎用。服用拉米地坦片后至少8 h内，应忠告患者不驾驶车辆或从事其他需要完全精神警戒的活动[1-2]。

7.35-羟色胺综合征 临床试验中，接受拉米地坦片治疗的患者曾报告出现与5-羟色胺综合征一致的反应，这些患者并未服用与5-羟色胺综合征相关的药物。拉米地坦片与5-羟色胺类药物联合用药也可能发生5-羟色胺综合征，如，与选择性5-羟色胺再摄取抑制药(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs)、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制药(serotonin and noradrenline reuptacke inhibitors，SNRIS)、三环抗抑郁药(tricyclic antidepressive agents，TCAS)和单胺氧化酶(MAO)抑制药联用。5-羟色胺综合征症状包括精神状态改变(如激动、幻觉、昏迷)，自主神经不稳定(如心动过速、血压不稳定、高热)，神经肌肉症状(如过度反射不协调)和(或)胃肠道症状(如恶心、呕吐、腹泻等)。在接受新的或更大剂量的5-羟色胺能药物后，症状通常在几分钟到几小时内出现。如果怀疑有5-羟色胺综合征，应停止服用拉米地坦片[1-2]

7.4药物滥用性头痛 每个月发生时间≥10 d，滥用急性偏头痛药，如麦角胺、曲坦类药物、阿片类药物或联用这些药物可能导致头痛加剧(即药物滥用头痛)。药物滥用引起的头痛可表现为类似偏头痛的日常头痛或使偏头痛发作频率明显增加。有必要对患者进行解毒，包括停服滥用药物和治疗戒断症状，如头痛短暂恶化等[1-2]。

7.5妊娠妇女用药 目前尚无足够的数据证明孕妇