OCTA在糖尿病视网膜病变的临床应用研究进展△

李沐叶 张学东

糖尿病的高患病率是一个巨大且不断加重的全球问题。2017年，约4.51亿(8.4%)人口(年龄18～99岁)患糖尿病，预计到2045年该数据将上至6.93亿(9.9%)[1]。糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是1型和2型糖尿病的高度特异性的神经血管并发症，其患病率与糖尿病病程和血糖控制水平密切相关。DR患者作为发达国家失明患者最主要的人群，并发青光眼、白内障的时间更早，比例更高[2]。光学相干断层扫描血管成像(optical cohe-

rence tomography angiography,OCTA)与传统的荧光素眼底血管造影术(fundus fluorescein angiography,FFA)相比，不需注射造影剂，避免了相关不良反应的发生，并且可以实现视网膜脉络膜血管分层成像、测量血管密度及病灶体积，目前已成为DR早期检测及评估疗效的有效手段[3-4]。本文回顾OCTA在DR中的临床应用，旨在为DR发病机制的研究及提高其诊断治疗水平提供帮助。

1 OCTA概述

OCTA是一种新的非侵入性成像技术，可以实时获取视网膜脉络膜血管的体积数据及其血流形态。其原理是在视网膜上通过连续的 B扫描探测反向散射变化，以此来表示视网膜血管内红细胞的运动，再将所得到的图像整合即得到完整的视网膜脉络膜图像。目前用于OCTA的算法主要包括：基于光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT)的光学显微血管造影、OCT血管造影比率分析、散斑方差检测、相位方差检测和关联映射。与OCTA相比，传统的FFA只能提供二维的重叠图像，而造影剂的积聚和渗漏会影响判断病变的深度和范围。此外，FFA具有耗时长且可能引起造影剂不良反应的缺点。但是，FFA仍是观察视网膜脉络膜疾病的金标准，OCTA也存在一定的局限性，需要与FFA结果进行对比分析才能更好理解OCTA结果的意义。此外，OCTA还存在扫描范围有限、存在阴影伪影和运动伪影、不能评估渗漏情况、易受血流速度影响等不足，检查时要求患者固视良好、屈光介质清晰[5-6]。

2 OCTA在正常眼底的表现

视网膜有两组血液供应，一组是脉络膜血管供给视网膜外层，另一组是视网膜中央动脉供应视网膜内层。其中，视网膜毛细血管网在视盘周可形成4层，包括视盘旁放射状毛细血管网、内层毛细血管网(后极部可形成两层)和外层毛细血管网。研究者运用OCTA发现垂直血管连接神经纤维层和神经节细胞层的浅层血管网和在外丛状层的深层血管网，并且可以观察到异常的血流和血管壁细节[7]。此外，Nesper等[8]还通过研究20只健康受试眼确定了血管相互连接，将浅表小动脉和小静脉连接到浅表毛细血管丛、中间毛细血管丛和深层毛细血管神经丛，其中每个神经丛控制其自身的氧合血液供应，以匹配每个不同的视网膜神经血管单位的代谢需求。OCTA可视化人类视网膜循环中的许多血管结构，但与组织学检查中并不完全匹配。OCTA观察到的平均毛细血管直径显著大于组织学测量的平均毛细血管直径[9]。Iafe等[10]发现，随着年龄的增长，视网膜血管密度下降，而无血管区的面积增加，为年龄匹配的测量提供了重要的标准化值，可以促进视网膜血管疾病的管理。Samara等[11]运用 OCTA观察67例健康人群中的浅层和深层血管网发现，健康人黄斑无血管区的大小和形状不同，在深层血管网的明显更大。浅、深层血管网的黄斑无血管区的面积与中心凹厚度和体积、脉络膜厚度、等效球径、眼轴、性别等有关[12-14]。浅层黄斑无血管区的面积与血管密度呈负相关，而深层黄斑无血管区面积则与血管密度或中心凹的血流面积无相关性[15]。Oh等[16]发现，261例健康人脉络膜血管密度随视网膜血管密度而变化，而与脉络膜结构无关。相反，随着视网膜血管结构的变化，视网膜血管密度不断变化。此外，运用OCTA的研究发现，脉络膜毛细血管减少率与眼轴长度没有临床意义上的相关性，脉络膜毛细血管减少率随年龄的增加而增加，并且脉络膜毛细血管减少率与和黄斑中心凹的距离呈负相关[17-18]。

3 OCTA在DR中的应用

OCTA近年来已经成为眼底疾病诊疗过程中的重要工具。OCTA可以在DR的各个阶段实现血管的形态学观察，包括视网膜微血管瘤(microaneurysms,Mas)、视网膜无灌注区、黄斑中心凹无血管区(foveal avascular zone，FAZ)、视网膜血管密度(retinal vascular density， RVD)、视网膜新生血管(retinal neovascularization，RNV)等。其可以作为FFA检查的补充，用于观察和追踪没有视网膜病变(diabetic without retinopathy,DWR)的糖尿病患者眼底。

3.1 FAZFAZ是一种光滑的圆环结构，其血供主要来源于脉络膜毛细血管。FAZ的形态和结构完整性与毛细血管的组织代谢相关。DR进展过程中，黄斑旁中心凹血管因异常的代谢过程而造成损害，导致 FAZ扩大或变形。单纯通过FFA 仅能了解FAZ形状，OCTA中FAZ图像可以量化FAZ面积，并且可以随访监测FAZ的异常改变。Di等[19]在2016年对113眼的糖尿病患者和85眼的健康对照者进行研究发现，糖尿病患者有更大的垂直半径、水平半径及 FAZ面积。这可能是由于高血糖视网膜脉络膜中黏附分子表达增加导致血-视网膜屏障损害，微血管内皮细胞损伤及毛细血管管腔狭窄甚至闭塞、萎缩退化[20]；或由于炎症反应和视网膜微血管内皮细胞间隙扩大产生了组织液压迫毛细血管，影响组织代谢，进一步导致毛细血管闭塞和退行性病变[21]。 Freiberg等[22]和Takase等[23]的研究还发现，DWR、非增生型糖尿病视网膜病变(non-proliferative diabetic retinopathy,NPDR)患者的FAZ扩大更多地体现在深层视网膜。 其中，Takase等[23]还发现，FAZ大小与糖化血红蛋白、年龄、糖尿病病程长短无明显相关性，但Lee[24]等发现，FAZ大小与血脂异常、估算肾小球滤过率有关。此外，黄斑神经节细胞/内从状层厚度与浅层视网膜毛细血管和深层视网膜毛细血管中的FAZ面积以及DWR和NPDR中的FAZ圆度指数、血管密度和灌注指数显著相关[25]，并且FAZ的圆度指数、轴比可用来非侵入性地评估DR的严重程度[26]。

定量OCTA参数揭示了在未表现出临床视网膜病变的糖尿病眼中的浅表和深层视网膜毛细血管丛中的亚临床黄斑缺血。 应用于OCTA图像的基于血管和基于FAZ的指标可以作为糖尿病患者筛查和疾病监测的有效工具，而无需视网膜病变的临床证据[27]。此外，Lee等[28]运用OCTA发现深层视网膜损害的程度和相应的外丛状层破坏是抗VEGF治疗的有用预测因子，可见 OCTA可作为难治性黄斑水肿的可靠参考指标，避免重复的抗VEGF注射。

3.2 MasMas是DR最早的形态异常，可作为DR严重程度的分级指标。Mas常发生在无灌注区周围，检眼镜下表现为针尖大的小红点，FFA表现为小点状荧光充盈。组织学研究发现，Mas表现为囊状、梭形和局部隆起状，多数位于深层毛细血管网(内核层)[29]。 在OCTA中，微动脉瘤表现为病灶扩张的囊状或梭形毛细血管[30]。Ishibazawa等[30]和Couturier等[31]发现 OCTA和 FFA相比，微血管瘤的检出率更少，但成像更清晰，同时，Ishibazawa等[30]也发现， OCTA上微血管瘤更多地出现在深层毛细血管网中，这也与 Hasegawa等[32]、Soares等[33]的研究一致。综上可以发现，FFA对微血管瘤更敏感，但也存在边界荧光素渗漏，边界显示不清等问题。

Nunes等[34]通过对287眼眼底照相的随访发现，微血管瘤可以预测有临床意义的黄斑水肿的出现。这一结果在2014年Haritoglou等[35]通过OCTA研究微血管瘤对黄斑水肿的预测价值中得到了证实。同年Leicht等[36]更进一步的研究发现，抗VEGF治疗不仅可以使黄斑水肿消退，也可以使微血管瘤发生逆转。糖尿病性黄斑水肿是糖尿病患者视力丧失的主要原因，因此，微血管瘤的检测对预测视网膜病变的视力具有重要意义。

3.3 RVDDR早期的毛细血管损害不会完全形成明显的无灌注区，主要是表现为RVD降低。RVD变化可作为早期DR特异性的指标。FFA是目前观察视网膜血管的主要工具，其缺点是视网膜血管成像不完整，甚至缺乏深层的视网膜血管图像。OCTA获得的图像可以进行叠加，可以弥补FFA成像的不足。Sambhav等[37]通过比较黄斑中心凹旁的浅层及深层毛细血管网的血管密度和灌注指数发现，黄斑中心凹旁的血管密度与 NPDR的严重程度呈反比。Simonett等[38]对比观察57例无DR或轻度DR的1型糖尿病患者和60例年龄匹配的健康人发现，患眼的深层视网膜血管密度低于健康对照组，但二者的 FAZ无明显变化，这与Forte等[39-41]的研究一致。Kim等[42]发现与14例健康人相比，84例DR患者的RVD与疾病的严重程度成反比。此外，Dupas等[43-44]发现，视力与RVD之间存在显著负相关，而血脂异常和高血压与浅层视网膜血管密度呈负相关，吸烟与较低的深层视网膜血管密度相关[24]。

由此可见，RVD与DR呈负相关，但OCTA在通过RVD研究DR进展时会受到很多无关因素的干扰。目前 OCTA具有3 mm×3 mm、6 mm×6 mm和9 mm×9 mm等多种扫描范围， 与其分辨率呈反比，所以3 mm×3 mm的图像分辨率最高，对 RVD的观察可主要集中于3 mm×3 mm的范围内，以便于分析视网膜微血管病变情况。

近年来，一些研究使用OCTA来研究糖尿病患者黄斑区脉络膜循环的变化，脉络膜提供视网膜所需的大部分血液供应，光感受器使用输送到视网膜的大约90%的氧气，主要用于中等亮度和暗视环境下的能量消耗[45]。Conti等[46]运用OCTA观察136眼的脉络膜毛细血管及视网膜毛细血管灌注密度后，发现二者在DR患者中均有降低。这与Dodo等[47-48]结果一致，说明脉络膜循环在糖尿病视网膜病变的发病中也有重要作用。

3.4 RNV促血管生成因子和血管生成抑制因子的异常表达、其他种类的促血管生成因子和血管生成抑制因子的失衡在RNV生成中起重要作用[49]。增殖期DR主要表现是RNV形成。OCTA不同于FFA，可以不依赖于造影剂实现对新生血管的成像，并且不存在造影剂的渗漏[50]。Samara等[44]运用OCTA研究发现，无灌注区百分比随DR的严重程度而增加。Hwang等[51]发现，FFA上观察到的微血管瘤在OCTA上可以证明是延伸到内界膜上的小范围的RNV。OCTA和眼底照相对RNV的诊断率基本上是一致的，但是OCTA图像上仍有12%的RNV在眼底照相中未能准确观测[52]。Ishibazawa等[30]通过对47眼的观察发现，其中有4眼视盘处的血管结构较清晰，在1眼中可以观察到抗血管内皮生长因子治疗后新生血管的消退和再增加,但Suzuma等[53]运用激光扫描共聚焦显微镜对2例增生型DR的患者玻璃体内注射贝伐单抗进行观察，发现注射前后均可见新生血管纤维膜。研究者通过OCTA根据RNV的起源和形态特征确定了3种RNV亚型：1型起源于视网膜静脉侧，呈树状；2型起源于视网膜毛细血管网络，具有类似章鱼的外观；3型来源于视网膜微血管异常，呈海扇形状[54]。综上，OCTA由于不存在荧光素渗漏，可以准确显示视网膜新生血管的形态，量化其面积，因此可以作为诊断和监测治疗效果的工具。

4 问题与展望

虽然OCTA与传统的 FFA、眼底照相相比，是一种无创的快速血流成像技术，具有高分辨率、成像三维立体以及可以清晰显示视网膜结构等优势，但是 OCTA也有其局限性。表现在：(1)OCTA扫描病变的范围局限，虽然目前OCTA最大扫描范围可以达到12 mm×12 mm，但是其清晰度却不够高；(2)要求患者具有良好固视，否则则无法获得高分辨率和高质量的图像；(3)无法显示血管功能，OCTA虽然不存在造影剂荧光素渗漏等情况干扰成像效果，但同时也无法显示视网膜血管屏障异常的征象；(4)视网膜及脉络膜血流过快及过慢均不显影。

OCTA是眼科影像的突破性新技术，随着技术的不断发展进步，有望克服上述这些不足，越来越完善成熟，拓展扫描范围达广角扫描，提高扫描速度及深度，消除伪像，量化DR的血流参数。在日益发展的大数据时代，OCTA与人工智能相结合将能极大地提高DR的诊治水平，拓展在DR等眼底病变中的应用范围，成为其缺一不可的必要的检查新工具。