甲状腺滤泡样癌的发病机制及诊治研究进展

张艳娇综述，范 源审校

0 引 言

甲状腺癌按病理类型主要分为甲状腺滤泡样癌(follicular thyroid carcinoma, FTC)、甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)、髓样癌(medullary thyroid carcinoma, MTC)、低分化甲状腺癌及间变性癌(anaplastic thyroid carcinoma, ATC)等，其中PTC最常见，FTC次之，MTC及ATC较少见。FTC及PTC属于高分化甲状腺癌(well-differentiated thyroid carcinoma, WDTC)，占所有甲状腺肿瘤的90%。研究表明，TERTp、RAS、TSHR基因突变，Pax8-PPARγ融合蛋白(PAX8-PPARG fusion protein, PPFP)，内皮血管生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、碘的变化可导致FTC发生，且NRAS、PPFP与FTC有直接关系，可作为FTC检测及预后的主要研究因子。文献总结发现临床上多使用超声影像来诊断FTC，采取手术、术后碘、靶向药物治疗FTC，但都存在一定的局限性。本文主要从流行病学、发病机制及诊治状况等方面了解FTC的现状，旨在为基础研究及临床诊治提供基础。

1 FTC的流行病学及分类

FTC发病率为6%～10%，男女之比为1∶1.5，男性发病平均年龄(46.9±17.3)岁，女性平均年龄(46.4±13.3)岁[1]。2017年WHO分类定义FTC：滤泡癌包含微小浸润型(仅仅包膜侵犯)、包膜内血管浸润型和广泛浸润型，FTC淋巴结转移较PTC少见而易发生远处组织或器官转移[2]。2015年美国甲状腺协会指南将无血管侵犯或存在<4条血管侵犯的视为低风险疾病，将≥4条血管侵犯的存在视为高风险疾病[3]。在FTC患者中，肺外转移存活率为50%，微小浸润FTC存活率为98%，浸润性FTC为80%，且浸润性FTC多经血液转移至淋巴结、肺、骨、肾，较少情况会出现脑转移[4-5]。FTC较其他类型的甲状腺癌发病率低，但其易发生转移且临床诊断时易与滤泡性腺瘤(follicular thyroid adenoma, FTA)、甲状腺乳头状癌滤泡亚型(follicular variant PTC, FVPTC)等类型混淆，引起误诊，故总结其发病机制及临床诊治进展有助于FTC的研究。

2 FTC发病机制

2.1 TERTp、RAS、TSHR突变端粒酶逆转录酶启动子(telomerase reverse transcriptase, TERTp)基因突变与甲状腺癌的发生密切相关。在FTC中，TERTp突变频率为14%～36%，正常组织及良性甲状腺结节中未发现TERTp突变[6-7]。Duan等[8]报道，在FTC患者中共同发生TERTp和H/N/K-RAS突变的患者年龄更大，表现为进展性疾病(分别为P=0.013，P=0.015)。Yang等[9]通过数据检索纳入11382例病例，发现在分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma, DTC)、PTC、FTC中，TERTp突变的平均频率分别为10.9%、10.6%和15.1%。TERTp突变与FTC患者的预后不良有关，而RAS突变与FTC不良临床结果相关，当RAS、TERTp突变共存时，FTC不良临床指数将增加，且呈协同作用[10]。

RAS突变常见于FTA、FTC和FVPTC等滤泡性肿瘤[11]。在FTC中最常见15%～40%的NRAS突变，在成人FTC中，检测到其突变率为40%～50%[12-13]。Vuong等[14]在41个儿科FTC中检测到5个NRAS突变，其突变患病率为12.2%，明显低于来自库马医院的成人FTC(33.3%)[15]。

有研究用高等位基因频率检出的5个具有单独TSHR突变的甲状腺结节中，有3个(60%)是FTC[16]。Abeal[17]首次报道了血管侵袭性FTC携带TSHR-M453T突变和PAX8-PPARγ重排，且TSHR突变可以促进某些PAX8-PPARγ阳性FTC细胞在血液供应不足情况下的发育，一旦提供血液和生长因子，就能抑制肿瘤的生长。

以上报道显示，TERTp、RAS突变可能是评价FTC发生、发展及临床治疗及预后的重要指标；对于TSHR突变引起的FTC，是一种潜在恶性肿瘤发展的分子途径。

2.2PPFPPPFP突变在FTC中占30%，FVPTC中占5%[18]。在含PPFP甲状腺癌的转基因小鼠模型中，PPARγ配体吡格列酮，可较大程度缩小甲状腺结节的大小并防止转移[19]。报道显示FTC中大约三分之一PAX8-PPARγ融合基因被鉴定，其可能有助于FTC的发生，但几乎不会影响预后[20]。Sahpaz等[21]观察到PPFP重排在FTA和FTC的鉴别中更有效。但目前不明确PPFP在FTC中表达发挥的具体作用，尽管一些研究将PPFP的存在与更具侵袭性的癌症相关，但相关研究表明PPFP的表达与具有更好预后的轻度侵袭性FTC肿瘤相关[22]。

2.3血管内皮生长因子VEGF在调节血管内皮细胞功能，肿瘤增殖和迁移中起基础作用。VEGF在FTC细胞及DTC临床样本中表达上调，且VEGF-A的表达与甲状腺癌的病理参数和转移相关[23]。Sonja等[24]通过ML-1滤泡癌细胞系发现，鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine 1-phosphate, S1P)可调节ML-1的VEGF-A分泌，调节VEGFR-2在ML-1细胞的表达。Younes等[25]研究证明AEE788单独或与紫杉醇联合使用可同时阻断上皮生长因子受体和VEGF受体信号通路，直接抗肿瘤和血管生成，减少FTC裸鼠肿瘤体积。这些数据为针对VEGF/VEGFR信号通路的新型抗DTC方法提供了合理的基础，同时也为FTC的发病机制提供一定的研究思路。

2.4碘与FTC文献报道，FTC的发病率在碘适量地区低于碘缺乏地区或高碘地区，且低碘地区低于高碘地区[26-27]。钠碘同向转运体(sodium iodide symporter, NIS)是甲状腺滤泡上皮细胞基侧质膜上一个完整的膜糖蛋白，其在甲状腺摄碘过程中发挥重要作用[28-29]。甲状腺腺瘤、分化癌均表现NIS下降，在ATC中几乎没有NIS的表达。吕彦利等[30]利用免疫组化方法检测发现，PTC组和FTC组患者的NIS阳性表达率均低于甲状腺结节组。Dagostino等[31]分析在抑制RAS-BRAF-MAPK和PI3K-Akt-mTOR途径以及在基因启动子水平上发生的表观遗传控制后，发现Akt抑制增加了FTC-133细胞中NIS转录水平，降低了TSHR表达水平。

2.5信号通路RAS、TERT、TSHR等基因突变及VEGFR-2信号的改变，都会间接影响相关信号通路的改变，导致FTC发生。在滤泡性癌中，BRAF/RAS突变，激活MAPK和/或PI3k-Akt通路，导致ETS家族转录因子表达增加，TERT表达上调[32]，且VEGFR-2可阻断Akt磷酸化，影响PI3K-Akt通路[33]。TSHR基因突变，可导致腺苷酸环化酶途径激活，出现中毒性甲状腺腺瘤的患者，且TSHR途径和MAPK途径之间存在正相关关系[34]。在FTC中，mTOR和AMPK通路被同时激活[35]。Xiao等[36]发现组蛋白脱乙酰基酶抑制剂激活FTC 236细胞中的Notch1信号传导，可阻滞细胞周期、抑制细胞增殖。信号通路与基因改变会导致FTC发生，但是目前关于其完整系统的信号通路报道较少见，且FTC与以上信号通路的关系还需进一步验证。

3 FTC的诊断治疗

3.1 诊断临床上诊断甲状腺恶性组织主要有超声影像学、细胞病理学、分子诊断学、冰冻切片检查等。影像学、进行细胞病理学诊断及分子诊断学检查，是评估甲状腺癌的重要手段。

3.1.1影像学检查目前，临床上诊断甲状腺癌的方法主要有B超、CT、MRI、同位素扫描等。FTC患者影像学较PTC可表现结节周边低回声晕环，声像图边界不清、形态不规则、周边无细晕、内部回声不均匀、散在数个粗大钙化的实性结节等[37]。研究者利用超声鉴别发现实性回声、无声晕、低回声及钙化在FTC中更常见；薄且均匀声晕、等回声、少量或中量囊性成分及少钙化则在FTA中更常见[38]。对照彩色多普勒超声与临床病理诊断甲状腺癌的结果，可分析超声诊断甲状腺癌的影像学特征及其临床应用价值。陈大卫等[39]对96例甲状腺癌患者术前均行彩色多普勒超声检查，以病理诊断结果为参照，发现超声确诊PTC 60例、FTC 11例、MTC 4例，与病理诊断结果的符合率分别为87.0%、64.7%、40.0%。超声影像有助于减少医疗成本，可根据其分辨不同类型的甲状腺肿瘤，但目前国内针对FTC鉴别诊断的影像学研究较少，且标准不一[40]。由此，超声影像对FTC的诊断具有一定的局限性。

CT扫描对评价甲状腺肿瘤范围、有无淋巴结转移有重要价值。郑琴等[41]对80例甲状腺癌患者进行影像学(B超与CT)检查及病理检查，结果显示3.75%为FTC，在直径≤1.0 cm的甲状腺癌诊断方面，病理与B超诊断符合率显著高于病理与CT诊断符合率。MRI对甲状腺钙化不敏感，检查时间长，易受呼吸和吞咽动作影响，不及超声、CT检查普及，故MRI对FTC进行诊断的报道较少。

3.1.2细胞病理学细针穿刺(Fine needle aspiration, FNA)活检对准确、及时和全面的诊断甲状腺疾病显得尤为重要。FNA对FTC、FTA及FVPTC较难判别，其细胞核特征性形态学具有重要作用，如FVPTC细胞核核增大、拥挤、重叠，橄榄和葵瓜子样核，核染色变浅，其纵行核沟、核内假包涵体的形态特征少见[42]。可将FNA与术中冰冻切片结合，但FNA术前检查难以观察包膜或血管有无浸润，因此鉴别诊断FTC存在一定局限性。

液体活检可以对血流中的无细胞(cell-free DNA, cfDNA)和循环肿瘤(circulating tumor DNA, ctDNA)DNA片段进行定量和定性。cfDNA定量和突变分析可作为新的肿瘤学生物标志物应用于诊断、随访和治疗管理。然而，如肾癌、前列腺癌和甲状腺癌，向血流中释放的cfDNA含量较低，阻碍了标准液体活检程序的诊断[43]。但是，不久的将来，标准化cfDNA、ctDNA的定量分析，可能成为癌症患者常规诊断和临床处理的一部分，对FTC的检测也会有一定的进步。液基细胞学(Liquid-based cytology, LBC)制剂，也可用于检测FTC。Suzuki等[44]对经组织学检查证实的38例良性滤泡结节和74例滤泡肿瘤(57例滤泡性腺瘤和17例滤泡性癌)患者进行回顾性分析发现，细胞间隙、滤泡团的明显外缘、细胞质突起和膜质材料指示着滤泡性腺瘤，而纤维蛋白和细长的微滤泡表示滤泡性癌。因此，使用甲状腺LBC制剂进行细胞学诊断可提高诊断的准确性。

3.1.3分子诊断学国内外对FTC的分子诊断标记进行了研究，发现表明TERT、PAX8-PPARγ、Galectin-3及CK19在FTC与FTA中的表达有显著差异，可作为鉴别甲状腺肿瘤良、恶性的指标[45-48]。

Zhou等[49]发现缺氧诱导因子1α和程序性细胞死亡1蛋白配体1的表达在FTC组织中显著增加，并且与FTC临床病理特征相关；Werner等[50]报道，对于碘难治性疾病，FTC中C-X-C趋化因子受体4、7和12(CXCR4/7)可能是FTC肿瘤细胞侵袭的治疗靶点。除此之外，张建祥等[51]选择45例FTC患者、61例PTC患者及50例正常人采用实时荧光定量聚合酶链反应技术检测miR-21发现正常人、FTC和PTC患者血浆miR-21相对表达水平有差异，其表达水平有助于鉴别FTC和PTC。研究者发现血红素转运蛋白5在FTC组织中表达相比于癌旁组织显著增高[52]，其可为FTC的诊断和治疗提供新的潜在分子靶点。

3.2治疗

3.2.1 手术治疗FTC手术需根据临床分期、有无颈部淋巴结转移、有无远处转移或术中冰冻检查进行选择，包括全/近全甲状腺切除术，微小浸润型不需要预防性淋巴结清扫，包膜内血管浸润需做半甲状腺切除术，而广泛浸润型则需甲状腺切除加术后放射性碘治疗[53]。研究者对257例分化型甲状腺癌进行分析，发现患者预后良好[54]。黄际远等[55]回顾性分析经病理确诊的FTC患者21例，7人行远处转移病灶手术切除，且远处转移行2～3次手术。研究人员收集10例FTC患者资料，患者术前均行超声检查，6例行术中冰冻病理检查；2例行患侧颈中央区淋巴结清扫，未发现淋巴结转移；5例行二次手术，手术范围为甲状腺全切/近全除术，结果发现患者术后均未出现并发症，随访期间(34.4个月)未出现死亡病例；因此患侧腺叶+峡部切除术应作为FTC的初始手术方案，中央区淋巴结清扫不作为常规推荐[56]。

3.2.2术后治疗碘治疗：目前，临床主要采用手术、碘治疗、甲状腺激素抑制剂等对DTC进行治疗，碘治疗对于甲状腺癌术后有重要意义。放射性碘(radioactive iodine, RAI)是一种安全有效治疗甲状腺癌的方法，具有广泛治疗癌症的作用。肿瘤浸润程度、血管浸润程度、出现可识别的远处转移及缺乏RAI摄取都被确定为FTC的不良预后因素[57-58]。Lan[59]等发现，NIS功能调节有助于改善FTC的术后预后，但是，在进行131I治疗前需升高血清TSH水平(>30 μU/mL)，降低碘的摄入量(<50 μg/d)[60]。广泛侵袭性的FTC相比，侵袭性较小的FTC预后效果更好。在患者进行甲状腺切除术后采用131I进行辅助治疗，对于易出现肺转移的高危人群，主张甲状腺全切术+放射性131I同位素治疗效果好，安全性高，有助于改善预后[61]。

靶向药物治疗：DTC可通过适当的手术进行治疗，若发生转移，连续RAI给药和/或局部治疗是最常见的方式。然而，有些患者会/或难以耐受放射性碘，故临床上使用靶向药治疗FTC也具有重要作用。根据作用靶点不同，可将靶向药物分为酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)(索拉非尼、凡德他尼、乐伐替尼、卡博替尼等)、BRAF抑制剂(维罗非尼、达拉非尼)以及MEK抑制剂(司美替尼)等。与FTC病程发病有重要关联的RAS突变及PPAR融合将成为FTC靶向药的研究重点。甲状腺癌诊疗规范(2018年版)中指出，可考虑使用索拉非尼治疗有症状的晚期放射性碘难治性DTC(PCT、FTC和Hürthle细胞癌)患者。伏拉塞替(一种PLKs抑制剂)可抑制PTC和FTC细胞系增殖。体外实验表明，索拉非尼及伏拉塞替联合用药在FTC异种移植模型中比任一单一治疗更有效[62]。Iravani等[63]对NRAS突变的3名女性患者进行MEK抑制剂(曲美替尼)治疗，效果显著，但在两名NRAS突变患者中观察到痤疮样皮疹。Wong等[64]报道使用雷戈非尼治疗一名75岁碘难治性FTC的女性患者，雷戈非尼治疗76个周期后，病情稳定，肺转移比基线少34%。

4 研究现状与展望

FTC的鉴别难度大、治疗及预后效果较差，致死率远大于PTC。文献报道TERTp、NRAS、TSHR等基因突变，VEGF及其受体、PPFP都与FTC发病相关，但信号通路及靶向基因的研究应进行深一步的探讨。对于目前FTC诊治，细针吸取细胞病理学对于FTC与FTA、FVPTC的鉴别还存在一定困难，分子标记物方法还不成熟；在没有明确转移的情况下，只有通过冰冻切片发现肿瘤浸润程度及转移情况，才能在术中改变手术策略。术后滤泡性肿瘤组织学诊断特征除包膜、血管和邻近组织是否浸润外，还需考虑如术前是否存在恶性肿瘤等诸多因素。除此之外，靶向药物如TKI抑制剂是治疗FTC的常用靶向药物，但因其靶点较多，常用于治疗包括PTC的多种分化型甲状腺癌，治疗效果还需进一步研究，且存在一定的副作用，寻找新的靶向药物的工作仍需加强。

针对FTC的特点，还需从环境因素、遗传因素、分子标记物及治疗的新策略等方面进行研究。本文对FTC的发病原因及目前的诊治状况进行总结，旨在为全面系统了解FTC的诊治构建基础，为今后的临床诊治及预后提供一定的参考依据。