不同放化疗方案致放射性皮肤损伤的研究进展

姚泽欣综述，程 飚审校

0 引 言

肿瘤严重威胁着人类健康和生命安全，放射治疗是肿瘤临床上主要的治疗手段之一，约70%的肿瘤患者需接受放射治疗，但放射治疗在杀伤癌细胞的同时，对周围正常的组织细胞也会造成不同程度的损害[1]。放射性皮肤损伤是放疗过程中最常见的不良反应之一，发生率高达90%，是一类易被忽视的急慢性创面，轻者皮肤疼痛、红斑、脱皮，重者可出现水泡、出血，甚至是经久不愈的溃疡，引起局部或全身感染，继而影响放疗的进程和最终疗效[2-3]。放射性皮肤损伤的出现不仅加重医药经济负担，还给患者身心带来极大痛苦，甚至整体状况恶化。如何预防急性皮肤损伤的发生和发展，确保放疗计划的顺利进行，是肿瘤和创面修复临床医护工作面临的重要课题[4-8]。患者自身因素、放疗技术、放疗剂量分割方案、放化疗方案、肿瘤的分期和部位等多种因素均可影响放疗后损伤的发生与发展[9-10]。不同放化疗方案对放射性损伤的影响不尽相同，在对不同病情和人群进行放化疗的同时，应密切关注其可能出现的相关放射性损伤，针对高危人群提前给予积极的防护措施，有助于持续推进治疗，以取得良好的疗效及预后[11]。因此，有必要对现有肿瘤治疗方案进行研究，为肿瘤患者放化疗过程中的创面管理提供科学的理论依据，本文就肿瘤患者行不同放化疗方案出现放射性皮肤损伤的研究进展作一综述。

1 放射性皮肤损伤的分级

美国放射肿瘤协作组(radiation therapy oncology group，RTOG)标准将放射性皮肤损伤按照损伤程度分为5级：0级：皮肤基本无变化；Ⅰ级：轻度红斑，出现干性脱皮，毛发易脱落，汗出量减少；Ⅱ级：皮肤有触痛感，出现明显红斑，片状湿性脱皮，中度水肿；Ⅲ级：出现除皮肤皱褶处之外的融合性湿性脱皮，重度水肿；Ⅳ级：溃疡、出血、组织坏死。级别的高低与患者放射性皮肤损伤的程度呈正相关，级别越高越难治愈[12-13]。

2 放射性皮肤损伤的机制

放射性皮肤损伤的发生主要分为细胞生物学和分子生物学两种机制。细胞生物学机制：放疗穿透皮肤对肿瘤进行照射时，射线通过电离在组织中产生大量活性氧类自由基，可损伤皮肤基底层细胞和皮下血管。放疗初期毛细血管反射性扩张，形成充血反应，表现为红斑和色素沉着，随着放疗进行和累积剂量的增加，基底层内的前细胞完全破坏，导致角化减少，出现瘙痒和干性脱皮[14]。随后出现血管损伤和微循环障碍，引起放射野局部供血不足，影响物质营养交换，导致皮肤出现不同程度的缺血、水肿，进而发生湿性脱皮甚至溃疡、坏死，甚至形成慢性难愈合创面[15]。

分子生物学机制：核酸对电离辐射非常敏感，放射线可引起p53、Bax等凋亡诱导基因过表达和Bcl-2、Ras等凋亡抑制基因低表达，使细胞凋亡过度，从而引起皮肤损伤[16]。黑色素细胞为保护基底层细胞免受进一步损伤释放大量黑色素入血，出现色素沉着[17]。

3 不同放疗剂量分割方案所致放射性皮肤损伤

肿瘤放疗多采用常规分割方式，每次给予肿瘤计划靶区1.8～2.0格瑞(gray, Gy)的放疗剂量，每周5次(fraction, F)[18]。研究报道放射性皮肤损伤与放疗累积剂量呈正相关，皮肤受照射累积5 Gy可形成红斑，20～40 Gy可造成上皮脱落和皮肤溃疡。但常规分割存在疗程长和费用高等不利因素，部分患者常中途放弃治疗，造成一定程度的医疗资源浪费[19]。大分割放疗(hypofractionated irradiation, HFI)是在常规分割等效生物剂量的前提下，通过增加分次放疗剂量(>2 Gy/F)，来减少分割次数及缩短放疗时程，肿瘤组织对单次放疗剂量变化比较敏感，HFI模式对癌症的疗效可能更好，且相等的生物学效应剂量也不会使正常组织的损伤加重[20]。

随着HFI方案的广泛应用，其产生的急性皮肤损伤也成为研究的热点。研究发现，国内外多项随机临床研究将HFI应用于乳腺癌、食管癌和鼻咽癌等患者，与常规分割相比疗效相当，但能有效减轻皮肤损伤的程度[21-23]。Kawaguchi等[24]关于乳腺癌患者保乳手术后应用大分割全乳房放疗(41.6Gy/16F)与常规分割全乳房放疗(50Gy/25F)的研究发现，HFI发生2级以上放射性皮肤损伤和乳房疼痛的发生率明显降低。Patel等[25]关于全乳房临床靶区进行HFI的研究显示，3级以上放射性皮肤损伤可降低5%。相关的研究结果表明HFI的安全性及有效性更高，更有利于保护正常组织，奠定了HFI的临床基础[26]。但大分割模式下保护器官的限制剂量尚未有统一标准，仍需更多的前瞻性临床试验进一步探索，以助临床治疗选择合适的放射分割方式，减少皮损的发生[27]。

4 不同放化疗方案所致放射性皮肤损伤

4.1 联合放化疗方案加重皮肤损伤的机制联合放化疗方案的应用可诱发组织水解和自身免疫反应，通过氧化应激产生氧自由基从而损伤正常组织[28]。放疗初期主要引起皮下组织炎症反应和调控增殖，炎症期释放的细胞因子过表达，激活成纤维细胞分化为成肌纤维细胞，导致过度的基质沉积和纤维化。增殖期则表现为肉芽组织增生、再上皮化和新血管形成，可诱导Ⅲ型胶原蛋白沉积和降低一氧化氮水平，导致创面强度减弱，不利于其愈合。在重塑阶段，不稳定的Ⅲ型胶原蛋白转化为更稳定的Ⅰ型胶原蛋白来构建新的细胞外基质，导致胶原沉积紊乱从而加剧皮肤损伤[29]。

化疗药物的联合应用存在多方毒性从而损害患者机体免疫，阻碍细胞的分化、生长和成熟，导致黏膜细胞萎缩和胶原破坏，引发皮肤损伤。放疗期间同步应用化疗药物可引起中性粒细胞减少，免疫力降低，持续上皮细胞丢失、剥脱，而加重皮损。尤其是应用于免疫检查点阻断治疗的靶向化疗药物，如以表皮生长因子受体抑制剂为例的西妥昔单抗，可能会改变上皮细胞的生长和分化，导致角质层受损和细胞凋亡[30]。其色素沉着可能与抑制干细胞因子、血小板衍生生长因子受体、受体酪氨酸激酶或其他信号有关，这些信号在调节黑素细胞增殖中发挥着重要的作用[31]。

4.2同步放化疗(concurrentchemoradiotherapy,CCRT)CCRT是指在放疗过程中同时接受化疗，通过应用小剂量、短周期的全身化疗与放疗起到协同和增敏作用，以提高治疗效果。CCRT能杀死局部肿瘤细胞和远处转移病灶，阻止肿瘤损伤修复，有效减少转移和复发，改善患者预后，故其以显著的临床疗效被广泛应用于多种癌症的治疗中，已成为中晚期癌症患者的标准治疗方案[32]。但CCRT的应用也增加了患者出现急性损伤的机率，国内外研究发现放射性皮肤损伤的发生率存在差异，可能与调查对象、损伤评价标准及调查时间点不同有关，但普遍认为，CCRT可加重皮肤损伤的程度[33]。

与单纯放疗或诱导化疗(induction chemotherapy, IC)后放疗相比，CCRT具有更好的疗效，但也出现了更严重的放射性皮肤损伤，尤其是头颈部、鼻咽等部位，出现3级以上的发生率高于40%。Cai等[34]在乳房切除术后局部复发性乳腺癌应用紫杉醇CCRT的过程中，1～3级皮肤损伤的发生率分别为35.3%、45.1%和19.6%。Bonomo等[35]关于CCRT治疗头颈部鳞状细胞癌的研究中，3、4级放射性皮肤损伤的发生率为41.1%，其中应用西妥昔单抗和顺铂的发生率分别为50%和36.6%，且其发生率及其程度与皮肤接受照射剂量呈正相关。CCRT在联合调强放疗(intensity modulated radiotherapy，IMRT)或三维适形放疗(three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)的方案中，IMRT组发生皮肤损伤的风险更低，而3D-CRT组的发生率及其程度显著增加[36]。IMRT时代的CCRT在大多数的肿瘤治疗中有着较高的疗效和更低的放射性皮肤损伤水平，取得了良好的效益。

CCRT可与单种或多种化疗药物联合治疗，但不同的治疗方案之间疗效不等，出现不良反应的类型及严重程度也各异。Chang等[37]关于N2-3鼻咽癌IC后进行单纯放疗和同期IMRT联合单药顺铂化疗，放射性皮肤损伤的发生率分别为16.9%和48.3%，组间无生存差异，但CCRT出现的皮肤损伤更严重。Tamaki等[38]对晚期食管癌患者分组进行多西他赛、顺铂和5-氟尿嘧啶同时放化疗(docetaxel, cisplatin and 5-Fluorouracil，TPF)与顺铂和5-氟尿嘧啶(cisplatin and 5-Fluorouracil，PF)CCRT的比较中，TPF-CCRT治疗后生存率和有效缓解率得到显著改善，但放射性皮肤损伤无显著差异。一项多中心Ⅲ期临床试验治疗局部晚期食管鳞状细胞癌的研究中，与PF组相比，紫杉醇加5-氟尿嘧啶组的疗效无显著变化，但3级急性皮肤损伤发生率更高[39]。Xiang等[40]分别应用顺铂和西妥昔单抗单药同时放化疗治疗头颈部癌，顺铂的生存疗效较高、放射性皮肤损伤发生率较低。以上研究证实了在单药方案中，顺铂为首选的化疗药物，多药联合方案中以TPF为佳。总之，CCRT在多种肿瘤的应用中大部分展现出了积极的效果，但一定程度上增加了发生放射性皮肤损伤的风险，在治疗时应更多关注患者照射部位不良反应的发生，及时予以防护和治疗。

4.3ICIC又称新辅助化疗，指在根治性放疗前先给予2～3个周期的全身化疗方案。IC不仅有利于提升肿瘤组织对化疗的敏感性，杀死早期体内微小转移灶，降低远处转移的风险，还可通过缩小肿瘤体积来减少照射剂量，更好保护周围器官和正常组织[41]。部分化疗药物可提升肿瘤组织中心的氧合度，降低肿瘤细胞亚致死性放射损伤的修复能力，提升射线对肿瘤组织的杀灭。目前，常用的IC方案多使用含铂双药或三药方案，包括紫杉醇与顺铂联合化疗方案(docetaxel and cisplatin, TP)、PF和TPF[42]。IC联合CCRT(IC-CCRT)在临床上应用广泛，已成为癌症综合治疗的新趋势。研究发现，在CCRT的基础上加用IC可增强放疗效果，显著提高局部晚期癌症患者的总生存率和无进展生存率，相比单纯的CCRT方案或CCRT联合辅助化疗(adjuvant chemotherapy，AC)方案，IC-CCRT可显著改善局部晚期癌症患者的预后，有望成为局部晚期癌症患者的标准治疗方案[43]。但高剂量IC药物的应用也可能增加放射性皮肤损伤发生的风险，IC治疗过程中的不良反应可导致CCRT的延迟，也存在肿瘤细胞增殖并抵消局部区域控制和生存获益的可能，现关于IC-CCRT方案所致急性损伤的发生及其程度报道较少且存在争议[44]。

国内外关于IC-CCRT方案治疗不同癌症过程中放射性皮肤损伤报道的发生率存在较大争议，研究结果表明IC-CCRT并没有增加或者减轻放射性皮肤损伤的发生，但3级以上的发生率相比单纯的CCRT方案较低[45]。Mitsudo等[46]在关于IC-CCRT治疗3、4期口腔癌的研究中报道了放射性皮肤损伤的发生率为28.6%。Keil等[47]应用TPF的IC方案联用西妥昔单抗CCRT治疗头颈部局部晚期鳞状细胞癌，发现3级以上皮肤损伤的发生率为59%，在类似的研究中，Levy等[48]发现1～4级急性皮损的发生率分别为24%，41%，32%和0%，在应用西妥昔单抗的IC-CCRT治疗鼻咽癌比单纯CCRT具有更高的生存率，且放射性皮肤损伤的发生率未增加，但也有研究得出相反的结果，Liu等[49]在应用CCRT和IC-CCRT治疗晚期鼻咽癌中有31%和16%的患者分别出现了皮肤损伤，但2组生存率无明显差异。IC-CCRT在IMRT和3D-CRT后的放射性皮肤损伤也取得积极效益，IMRT下的IC-CCRT与CCRT-AC治疗局部晚期鼻咽癌的急性皮肤损伤发生率为22.2%和23.6%，2组之间无明显差异[50]。关于TP、TPF、PF不同的IC方案对鼻咽癌和头颈癌具有良好的肿瘤局部控制率和生存率，对皮肤损伤的控制效果也相类似[51]。既往研究报道，IC-CCRT联合方案在癌症治疗过程中还受其他放化疗因素的影响，如放疗的技术、放疗的剂量、IC药物、CCRT药物及其剂量等，与CCRT相比，IC-CCRT是否增加放射性皮肤损伤的发生及其程度仍需进一步研究。

4.4ACAC又称为巩固化疗，指患者结束放疗后再进行2～4个化疗疗程，清除照射野外的微小病灶及巩固放化疗局部疗效。目前关于CCRT-AC与CCRT相比是否能提高癌症患者的远期疗效尚存在争议，较多研究报道AC并未提高患者的无进展生存率和生存期，且有可能增加放射性皮肤损伤的风险。由于CCRT易引起患者发生较重的放疗急性反应，部分患者在坚持完成放疗后，拒绝或者放弃后续的AC，从而影响了疗效。一项前瞻性研究结果认为AC在鼻咽癌综合治疗中的作用并不明显，现仍需进行一系列的Ⅲ期临床试验，从而为AC制定相应的标准。

5 结语与展望

不同的放化疗方案在肿瘤治疗中呈现着不同的价值，采取单纯放疗或化疗的患者其长期生存率低、局部复发率高，而同期放化疗能够共同抑制原发病灶和微小转移病灶，具有显著疗效，但同时也增加了患者发生急性皮肤损伤等的机率。HFI和IC-CCRT作为迄今放化疗的新方案已在临床一线取得较多应用，具有更高的疗效和生存获益，能更好控制放射性皮肤损伤的发生及其严重程度。在肿瘤临床治疗中，须更多地关注患者身心健康，保证疗效和预后的前提下，针对不同身体状况的患者选择化疗方案、化疗药物和放疗方式，并且控制放疗范围、剂量，采用有效的防护措施避免急性损伤的产生，积极应用敷料等减缓皮肤损伤的程度。目前，针对放射性皮肤损伤的防治产品及其应用尚存在空缺，亟需在临床上推广和推动开发有效的功能防护材料，加速创面愈合，今后可开发更多化疗效果好、毒副反应小的新型化疗药物，探索更优的联合放化疗治疗方案，以期减轻患者痛苦，提高生命质量。总之，放射性皮肤损伤作为创面管理中的一个重要组成部分，制定和完善全面、系统和有针对性的创面防治方案，须贯彻于肿瘤诊治之中，确保癌症患者在治疗中更有信心，以提高其耐受性，能顺利完成有效的治疗。