抗肿瘤药物的分类和药效学研究进展

魏秋红，刘晓月，王盼，张文锐

(吉林大学第一医院药学部，长春130000)

据世界卫生组织2018年的统计数据显示，癌症是导致人类死亡的主要原因，其缩短了预期寿命，威胁人类的生命健康[1]。目前全世界恶性肿瘤的发病率和病死率正逐年增加，我国恶性肿瘤的病死率居世界首位[2]，呼吸系统和消化系统恶性肿瘤是我国恶性肿瘤的主要死因[3]。抗肿瘤治疗的方法主要包括手术治疗、化疗、放疗、免疫治疗、中医治疗等，而化疗是目前针对恶性肿瘤治疗的主要方法。化疗药物的主要类型包括细胞凋亡诱导剂、肿瘤细胞毒制剂、细胞衰老诱导剂、肿瘤耐药逆转剂、细胞分化诱导剂、肿瘤化学预防剂以及肿瘤转移抑制剂等。抗肿瘤治疗之所以困难是由于化疗的疗效不确定，且不良反应显著，因此寻找新的治疗靶点、抗癌活性药物及研究方法显得尤为重要。抗肿瘤新药筛选的主要来源包括天然产物有效成分、新化学物质的合成、生物治疗药物以及老药新用。然而，在化学药物应用过程中，可出现多种临床不良反应，如胃肠道反应、肝肾功能损害以及骨髓抑制等[4]，多与药物选择及应用不当相关。因此，合理应用抗肿瘤药物，不仅可以提高临床疗效，还可以减少临床不良反应的发生。现就抗肿瘤药物的分类及药效学研究进展予以综述。

1 抗肿瘤药物的分类

1.1烷化剂类药物 在各种抗肿瘤药物中，烷化剂可能是应用最广泛的一类[5]。烷化剂属于细胞毒类药物，与细胞的蛋白质和核酸结合进而杀伤肿瘤细胞，对细胞有直接毒性作用；另外，烷化剂化学性质高度活泼，属于细胞周期非特异性药物，由烷基化和载体构成，在体内经细胞色素P450氧化分解而发挥作用[6]。烷化剂类代表药物有卡莫司汀、盐酸氮芥、环磷酰胺和米尔法兰等，由于盐酸氮芥在治疗恶性淋巴瘤中的应用，烷化剂已成为最重要的一类癌症化疗药物[7-8]。Jin等[9]研究指出，新型烷基化脱乙酰基酶抑制剂分子EDO-S101与阿糖胞苷联合可协同增强急性髓细胞性白血病细胞的凋亡。烷化剂类药物合成简单，对肿瘤治疗具有重要价值，但其选择性差，不良反应大，且容易产生耐药，因此研发新型药物对提高肿瘤治疗的疗效、减少不良反应具有重要价值。

1.2抗肿瘤抗生素 联合应用多种抗肿瘤药物可提高化疗的疗效，而抗肿瘤抗生素类药物是多数联合化疗治疗方案中均会用到的一类药物。根据结构不同，抗肿瘤抗生素类药物可分为蒽环类、烯二炔类、大环内酯类、糖肽类、苯并二吡咯类等。抗肿瘤抗生素类代表药物有丝裂霉素、表柔比星、阿霉素、博来霉素、多柔比星等，其中，表柔比星是抗骨肉瘤最有效的药物之一。Yu等[10]研究发现，表柔比星可通过上调微RNA(microRNA，miRNA/miR)-1301水平抑制肿瘤细胞增殖，从而增加药物敏感性。而阿霉素、丝裂霉素较常用于联合化疗用药，可从分子水平对肿瘤细胞的增殖进行抑制。研究提示，抗生素类药物对恶性肿瘤具有较好的治疗效果，但不良反应广泛[11-12]。王永民[13]研究发现，静脉或肌内注射复方苦参注射液可缓解抗肿瘤抗生素类药物引起的不良反应。目前大多数抗肿瘤抗生素药物还处于快速发展时期，价格相对较便宜，因此合理应用该类药物可使更多的肿瘤患者受益，同时，应注意降低化疗药物的不良反应，改善患者的生活质量。

1.3抗肿瘤激素类药物 对于激素依赖性恶性肿瘤(如乳腺癌、子宫癌、前列腺癌)的治疗通常辅助内分泌治疗，可应用抗肿瘤激素类药物选择性作用于激素受体，阻断其与受体的结合，从而抑制肿瘤生长，且该类药物对正常组织无抑制作用[14]。目前常用的抗肿瘤激素类药物主要包括选择性雌激素受体调节剂、促性腺激素释放激素类似物、芳香酶抑制剂、抗雄激素药物等。抗肿瘤激素类代表药物有他莫昔芬、屈洛昔芬、来曲唑、氨鲁米特、亮丙瑞林、戈那瑞林等。近年来，由于乳腺癌等疾病发病率的升高，抗肿瘤激素类药物的应用也显著增加。赵雪丽等[15]通过对2014—2016年成都地区25家医院抗肿瘤药物使用状况进行分析，发现抗肿瘤激素类药物的使用频率已代替抗代谢性药物居于第二位。然而，耐药性仍是大多数抗肿瘤激素类药物应用中的一大难题。miRNA失调可能与耐药性有关，有研究认为，miR-342和miR-1226可能与他莫昔芬对乳腺癌细胞的耐药有关[16]。Dondoo等[17]指出，重组人半乳糖凝集素3可通过增强雄激素受体的转录活性和相关基因的表达，对抗前列腺素癌中抗雄激素药物的耐药性。此外，部分抗肿瘤激素类药物的价格相对昂贵，患者的经济负担沉重。

1.4金属铂类药物 自1979年引入顺铂以来，铂类抗肿瘤药物已被广泛用于各种恶性肿瘤的临床治疗[18]。到目前为止，全球已有3种铂类药物(顺铂、卡铂和奥沙利铂)用于癌症的治疗[19]。顺铂是第一代铂类抗肿瘤药物，最早应用于临床，被公认为卵巢癌和睾丸癌治疗的一线用药，但大剂量应用会造成肾功能损伤。有研究发现，铂类药物应用过程中可能产生心脏毒性(如心律失常、心绞痛、心肌炎、血栓栓塞事件、高血压和心力衰竭)，尤其是顺铂引起的心脏毒性更显著[20-23]。目前普遍认为铂类药物的心脏毒性是剂量依赖性的[24]。由于顺铂引起的心脏毒性通常无明显的临床表现，可能无法检测到，因此顺铂的心脏毒性作用可能会被忽略[18]。在临床实践中，使用铂类药物时要注意心脏的检测，并仔细观察心脏的症状、体征以及相应的检查。卡铂为第二代铂类抗癌药，与顺铂作用机制相同，但肾毒性低于顺铂。奥沙利铂是第三代铂类抗癌药，主要用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌及胰腺癌等，对结直肠癌中晚期患者的疗效较好，不良反应主要表现为胃肠道反应以及骨髓抑制等，超剂量应用会产生神经毒性。富马酸二甲酯是一种用于多发性硬化症的口服药物，对氧化应激具有神经保护作用。Miyagi等[25]研究发现，富马酸二甲酯对治疗奥沙利铂诱导的慢性周围神经病变有效，且不会影响奥沙利铂的抗肿瘤活性。鉴于铂类抗肿瘤药物不良反应的特殊性，临床常联合应用其他化疗药物以减少其不良反应。奥沙利铂与5-氟尿嘧啶、环磷酰胺及紫杉醇联合应用具有良好的协同作用。

1.5抗代谢药物 抗代谢药物是一类通过干扰必需的生化过程而起效的抗肿瘤药物，包括胸苷酸合成酶抑制剂、DNA聚合酶抑制剂、二氢叶酸还原酶抑制剂、嘌呤核苷酸合成抑制剂等[26]。常见的抗代谢类代表药物有5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等，其中5-氟尿嘧啶及其前药卡培他滨广泛用于多种实体恶性肿瘤的治疗，包括结直肠癌、乳腺癌和头颈癌，5-氟尿嘧啶最常见的药物毒性包括胃肠道反应(如腹痛、腹泻、恶心)、骨髓抑制和皮肤毒性[26-28]。此外，Lim等[29]研究发现，性别可作为预测诱发与5-氟尿嘧啶治疗相关毒性(脱发、白细胞减少等)的重要临床因素；同时，女性大肠癌患者不良反应发生率更高。目前抗代谢药物在临床上已得到广泛应用，据曹瑞丽等[30]对2014—2016年解放军第264医院抗肿瘤药应用情况分析发现，抗代谢类药物的临床应用最多。

1.6抗肿瘤植物药 目前临床应用较广泛的抗肿瘤植物药包括生物碱类抗肿瘤药物、萜类抗肿瘤药物、多酚类抗肿瘤药物、多糖类抗肿瘤药物等，其中生物碱类抗肿瘤药物(如喜树碱类、长春碱类)临床应用较多。喜树碱及其衍生物可通过特异性抑制拓扑酶Ⅰ的活性而发挥抗癌作用，而伊立替康是一种水溶性喜树碱衍生物，具有抗结直肠癌和小细胞肺癌的临床活性。Waterhouse等[31]研究发现，伊立替康的脂质纳米颗粒制剂Irinophore CTM的胃肠道毒性显著低于伊立替康，可单独使用或与5-氟尿嘧啶联合应用。

长春碱类化合物可通过结合微管蛋白抑制微管的聚合而抑制细胞的分裂和增殖，具有较强的抗肿瘤活性，代表药物有长春碱、长春新碱等。长春新碱是急性淋巴细胞白血病治疗的核心化疗药物，但多数患者在临床应用过程中会出现周围神经病变。Sajdky等[32]研究指出，肥胖是长春新碱引起的周围神经病变的潜在危险因素。

萜类抗肿瘤药物包括紫杉醇、青蒿素等，其中紫杉醇是从红豆杉的树皮中分离提纯出来的单体二萜生物碱类化合物，可通过抑制肿瘤细胞微管蛋白的合成，使微管蛋白不易解聚，从而抑制肿瘤细胞的分裂，临床用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌等。王亚婷等[33]研究发现，紫杉醇脂质体可达到与传统紫杉醇相似的疗效，但紫杉醇脂质体有助于减轻神经毒性、脱发和肌痛的毒性。

1.7分子靶向药物 分子靶向治疗又称“生物导弹”，其在细胞水平上针对已经明确的致癌位点设计相应的治疗药物，药物进入人体后可与致癌位点选择性特异结合并发挥作用，导致癌细胞特异性死亡，而不会损伤正常的组织细胞。治疗效果与药物自身特性以及肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及异常状态密切相关。分子靶向治疗选择依赖于分子病理学诊断[34]，然而，由于肿瘤异质性病理学检查不能获得肿瘤的全部信息，分子靶向治疗的疗效不一定与预期疗效一致。

目前针对肿瘤的靶向治疗位点主要从酪氨酸激酶受体家族、抗血管生成及其相关的细胞内外信号通路等方面入手。酪氨酸激酶受体家族由4个酪氨酸激酶受体组成，即ErbB1、ErbB2、ErbB3和ErbB4[35-36]。拉帕替尼是表皮生长因子受体和人表皮生长因子受体2双重酪氨酸激酶抑制剂，通过阻断乳腺癌中人表皮生长因子受体2的细胞内结构域发挥抗癌作用，但由于溶解性差限制了其临床应用。有研究提出，拉帕替尼的聚乙二醇化脂质体制剂可增强拉帕替尼的抗肿瘤作用，可更大程度地减小肿瘤体积，且可显著降低心脏毒性和肝毒性[37]。

靶向治疗在早期应用中疗效较好，在后期应用中则会出现一系列问题(如肿瘤耐药性或药物抵抗)，不能更好地延长肿瘤患者的总生存期。相信随着高通量基因测序技术的发展，可以实现对肿瘤进行个体化诊断和分型，制订个性化治疗方案，以获得更好的生存益处并达到精准医疗[38]。

1.8生物活性肽 研究发现，生物活性肽在抗肿瘤尤其对提高患者生存质量具有独特性[39]。目前发现的生物活性肽来源有动物、植物和海洋生物[40]。虽然生物活性肽的来源、结构相同，但均有较好的抑制肿瘤细胞增殖的作用。作为一种新兴药物，生物活性肽具有多种功能，且具有广谱适用性、高效性、高选择性及低毒性等特点，应用前景广阔，成为药物开发的新热点。

近年来，抗肿瘤药物的研发主要面临两大难题：增强抗肿瘤药物对肿瘤细胞的靶向性，以使其在不损害正常细胞的情况下尽可能杀死肿瘤细胞；降低抗肿瘤药的毒性，不良事件的发生可能导致抗癌治疗的调整或停止，从而影响患者的生存率。近年来，随着生命科学的发展，肿瘤的治疗也进入一个新的阶段。

2 抗肿瘤药物的不良反应及药效学研究

抗肿瘤药物在杀灭肿瘤细胞、控制肿瘤进展的同时，也可损伤正常细胞，导致脱发、胃肠道反应、骨髓抑制等不良反应[41]。药物的不良反应是指在常规的用法及用药剂量下出现的与用药目的无关的有害反应。通过分析不良反应与药物应用的关系，可以预测可能的不良事件，以更好地服务于临床。

在抗肿瘤药物的临床应用过程中，不良反应的发生除了与肿瘤药物应用的指征有关外，还与药物品种、给药方案、用药途径、溶媒的选择、药物剂量、浓度以及是否存在配伍禁忌等密切相关。丁莹[42]回顾性分析82例抗肿瘤药物导致的不良反应，发现静脉用药更易引发药物不良反应，因此在静脉给药时需进行严密监测。余嘉锐等[41]对抗肿瘤药物静脉用药的大样本研究结果显示，药物的不合理应用包括溶媒选择不当、药物剂量与药物浓度不适宜以及配伍禁忌等，因此需要及时分析和处理临床应用中存在的问题，以确保在临床应用中合理使用。施中圆等[43]通过对部分口服抗肿瘤靶向药物的药动学/药效学结合模型分析发现，药动学/药效学可用于评价药理学反应、测定药物推荐剂量以及评估不良反应，为指导临床合理用药提供了重要依据。此外，王秀丽等[44]提出，需要提高药师水平以提高其审方能力，避免或减少药品不良反应，确保抗肿瘤药物的安全、合理使用。

国外也有对抗肿瘤药物药效学及药动学的基础研究。(4S,5S)-4-羟基-3，5-二甲氧环己-2-烯酮[(4S，5S)-4-Hydroxy-3,5-dimethoxycyclohex-2-enone，HDE]是从粗毛纤孔菌中分离的化合物，可以抑制HepG2细胞的增殖。Yang等[45]通过体外实验对HDE的体内抗肿瘤作用、作用机制以及药动学和组织分布等进行分析，发现HDE可显著抑制小鼠H22肝癌细胞的肿瘤生长，而不损害脏器，因此，HDE可能适合用于治疗肝癌。氨溴铵-X是一种正在开发用于癌症治疗的新型抗肿瘤蛋白药物，Boufleur等[46]通过构建健康小鼠模型对氨溴铵-X药物分布及药动学进行研究，发现氨溴铵-X可迅速分布至组织，进而经肝脏及肾脏代谢清除，且无器官累积效应。

虽然不同国家地区抗肿瘤药物应用情况不同，但药物的疗效、不良反应以及价格仍是化疗药物选择的主要原因。新型抗肿瘤药物临床应用指导原则提出，合理应用抗肿瘤药物需要在病理组织学确诊后，靶向药物需在基因检测明确后，同时应在药品说明书的指导下应用，使用不能超出适应证，通过科学化规范化管理，提高抗肿瘤药物的合理用药水平，安全有效地治疗恶性肿瘤，争取在相同治疗成本的前提下，延长患者的生存期，提高生活质量[47]。

3 小 结

癌症目前仍是导致人类死亡的主要原因，尽管早期发现对于疾病的诊断、治疗及预后具有重要意义，但仍有多数患者发现时已处于疾病中晚期，此时临床治疗相对被动。化疗对不能耐受手术以及术后辅助治疗具有重要的临床价值。但目前抗肿瘤化疗药物仍然存在耐药性、费用高等问题，如何提高药物疗效，减少药物不良反应以及研发新型有效的抗肿瘤药物对于肿瘤的治疗具有重要意义。同时，在药物的临床应用中，应严格把握正确的用药方式、用药剂量等，以提高药物临床利用率和疗效，减少不必要的临床不良反应。