降糖药物对骨代谢及骨折风险的影响

甄洁玉，苏姗，杨芸瑞，甄东户

(1.甘肃省人民医院妇科，兰州730000；2.兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；3.兰州大学第一医院内分泌科，兰州730000)

糖尿病是一种由遗传因素、环境因素以及自身免疫系统缺陷交互作用导致的胰岛素分泌缺陷或胰岛素抵抗或两者兼有的以血液中葡萄糖含量过高为特征的慢性代谢性疾病。在全球范围内，糖尿病的患病率和发病率均急剧上升，据国际糖尿病联盟2017年统计数据显示，目前全球糖尿病患者至少有4.25亿，预计2045年将升至6.29亿[1]。糖尿病性骨质疏松症是指长期高血糖损害骨骼健康，引起骨量减少、骨显微结构改变、骨脆性增加、易发生骨折的全身性代谢性疾病，严重影响糖尿病患者的生存质量，因此有效地控制及治疗糖尿病性骨质疏松迫在眉睫[2]。随着糖尿病患病率的逐年升高，与其相关的骨代谢疾病的发生率也逐渐增多，研究表明，1型糖尿病和2型糖尿病均与骨折的发生密切相关，其中，成骨细胞功能受损可能是1型糖尿病患者骨量减少的原因，而骨转换减弱可能是2型糖尿病患者骨量减少的原因[3]。降糖药物在控制血糖的同时对糖尿病患者的骨代谢也有一定的影响，现有的数据显示，不同种类的降糖药物对骨代谢及骨骼健康的影响不同，但由于其机制错综复杂，故目前尚无定论[4]。现就降糖药物对骨代谢及骨折风险的影响予以综述。

1 二甲双胍

二甲双胍作为2型糖尿病患者的一线降糖药物，主要通过激活肝和骨骼肌细胞内的AMP活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK)抑制肝脏葡萄糖生成，促进骨骼肌葡萄糖摄取，从而发挥降血糖作用。AMPK是人体内多种代谢途径的调控因子，亦在骨组织中发挥作用。二甲双胍作为AMPK的激活剂，一方面促进AMPK磷酸化，诱导内皮型一氧化氮合酶和骨形态发生蛋白2的表达[5]；另一方面可通过AMPK-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2和蛋白激酶B-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1信号轴调节沉默信息调节因子6和八聚体结合转录因子4的表达，促进成骨前细胞的增殖和分化[6]；此外，二甲双胍还能减少晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGEs)的产生，逆转和改善高糖及AGEs对成骨细胞功能的损伤[7]。一项用10 μmol/L的二甲双胍处理诱导性多能干细胞源性间充质干细胞的细胞实验发现，二甲双胍可显著增强碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)的活性，促进矿化结节形成，增加成骨细胞转录因子的基因和蛋白表达，进而促进成骨分化[8]。在给予二甲双胍[200 mg/(kg·d)]干预9周后，糖皮质激素诱导的骨质疏松症大鼠胫骨干骺端骨体积分数、骨小梁数目以及股骨骨密度显著增加[9]，提示二甲双胍可能对骨组织有保护作用。

关于二甲双胍单药治疗对骨代谢及骨折风险的临床研究很少。基于丹麦人群的研究评估了不同治疗方式对糖尿病患者的影响，发现二甲双胍不仅可以控制血糖，还可以降低骨折风险(HR=0.81，95%CI0.70～0.93)[10]；全国队列研究表明，二甲双胍单药及与其他降糖药物联合应用发生骨折的风险均有所降低[11]。相比之下，评估二甲双胍与安慰剂对2型糖尿病患者骨密度和小梁骨评分长期影响的研究发现，与安慰剂相比，二甲双胍对脊柱和髋部的骨密度或小梁骨的评分并无显著影响[12]；MrOS研究数据表明，二甲双胍在年龄≥65岁的2型糖尿病患者中应用并不会增加骨折风险[13]；为期两年的临床试验评估了不同降糖药对糖尿病患者骨代谢的影响，发现二甲双胍治疗并不会促进骨形成或骨吸收[14]。

血浆二甲双胍水平在个体间存在显著差异，二甲双胍对骨的影响可能与年龄、体重、体内激素水平、炎症状态以及药物维持时间等因素有关，这可能是导致以往研究结果存在差异的原因之一。总之，目前的数据并未显示二甲双胍对骨骼健康的不利影响，甚至还具有骨保护作用，因此，需要更多的基础研究和临床研究进一步证实二甲双胍的促成骨作用。

2 噻唑烷二酮类药物

噻唑烷二酮类(thiazolidinediones，TZDs)常见的代表药物有罗格列酮和吡格列酮。TZDs主要通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator activated receptor γ，PPARγ)增强靶细胞对胰岛素的敏感性，从而发挥降糖作用。PPARγ是一种调节骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)向脂肪细胞分化的重要转录因子，PPARγ可抑制BMSCs向成骨细胞分化，降低成骨相关蛋白的表达，并抑制成骨细胞特异性信号通路的活性，从而减少成骨细胞数目，抑制骨形成，同时增强破骨细胞活性，增加骨吸收，诱使发生骨质疏松，增加骨折风险[15]。动物实验研究发现，给予大鼠20 mg/kg吡格列酮治疗12周后，大鼠的骨强度和骨密度均显著降低，骨形成受到抑制，骨吸收增强[16]；而在剔除PPARγ基因大鼠的间充质干细胞中，却发现成骨细胞数目增加[17]，进一步表明TZDs会对骨骼健康产生不利的影响。

目前大多数临床研究也显示TZDs会增加2型糖尿病患者的骨折风险。一项评估吡格列酮与骨折风险关系的临床试验显示，使用吡格列酮5年后骨折的相对风险增加了53%，绝对风险增加了4.9%[18]；而基于台湾人群的病例对照研究显示，使用TZDs的2型糖尿病老年患者髋部骨折的风险增加了64%[19]；Mori等[20]的研究进一步证实吡格列酮会显著增加骨吸收标志物水平，抑制骨形成。此外，TZDs对2型糖尿病患者骨骼的影响与性别有关，例如，探讨使用和停用TZDs对男性和女性骨折影响的研究表明，TZDs的使用与女性非脊柱骨折的增加有关，当女性患者停用TZDs后，骨折风险逐渐降低，但在男性中却无此现象[21]；另有荟萃分析表明，TZDs可增加女性骨折的风险，但不增加男性骨折的风险[22]。相比之下，一项纳入156例绝经后糖尿病前期女性的研究显示，与安慰剂组相比，经45 mg/d吡格列酮治疗12个月患者的骨密度和骨代谢指标均无显著变化[23]。对分别给予艾塞那肽、赖脯胰岛素和吡格列酮治疗新诊断的2型糖尿病患者的研究显示，24周后未观察到任何药物对骨转换标志物和骨密度的影响[24]。

综上可知，TZDs与骨代谢关系的临床研究结果并不完全一致，但研究总体提示TZDs可通过抑制骨形成、增加骨吸收，对骨骼健康产生不利的影响。因此，对于2型糖尿病合并骨质疏松或绝经后糖尿病以及老年等骨折风险较高患者应慎重选用TZDs。

3 磺脲类药物

磺脲类药物属于促胰岛素分泌剂，主要作用于胰岛β细胞ATP敏感性钾离子通道，刺激胰岛素分泌，从而降低血糖。虽然磺脲类作为治疗2型糖尿病的药物在临床上应用多年，但单纯对磺脲类药物在骨骼安全性方面的研究甚少，多数为混合型研究，且大部分提及磺脲类药物对骨折风险的影响是中性的[25-27]。然而，磺脲类药物与老年2型糖尿病患者髋部骨折风险增加有关。一项平均随访4年的研究发现，磺脲类药物的使用与髋部骨折风险增加有关(调整后OR=1.46，95%CI1.17～1.82)，且随访期间有低血糖发生的患者其髋部骨折的发生率较无低血糖发生者高(调整后OR=2.42，95%CI1.35～4.34)[28]。Starup-Linde等[29]对180 073例2型糖尿病患者进行了为期5.5年的随访研究，结果显示，近3个月内使用磺脲类药物的患者髋部、椎体和前臂骨折的风险均增加。此外，来自MrOs研究的数据表明，磺脲类药物的使用可能是老年2型糖尿病患者非椎体骨折的危险因素之一[13]。

磺脲类药物是否直接影响骨代谢导致骨折风险增加目前尚不清楚，但低血糖是磺脲类药物最常见的不良反应，上述研究结果可能是磺脲类药物诱发低血糖发作和跌倒风险增加所致。因此，有必要进行更多关于磺脲类药物与骨代谢及骨折风险关系的基础研究、临床前研究及临床研究。此外，在使用磺脲类药物控制血糖的同时应严密预防低血糖发作以及跌倒、骨折等事件的发生。

4 肠促胰素相关性药物

肠促胰素是一种在营养素摄入(主要是脂肪和碳水化合物)的刺激下，由肠道L细胞合成分泌的激素，主要包括胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide，GLP)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic peptide，GIP)。这两种肠促胰素与特异性受体结合后，促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，发挥降糖作用，同时还具有增加降钙素分泌，抑制骨吸收的作用[30]。肠促胰素的生物活性可被二肽酰基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)快速降解而失活[31]，这一作用机制致使GLP-1受体激动剂(GLP-1 receptor agonists，GLP-1RAs)和DPP-4抑制剂应运而生。

4.1GLP-1RAs GLP-1RAs的主要代表药物有艾塞那肽和利拉鲁肽。研究表明，GLP-1RAs可通过环腺苷酸/蛋白激酶A/β联蛋白、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶3β及Wnt等多种信号通路，增加骨钙素、ALP及Runt相关转录因子2等的表达，促进成骨细胞的增殖和分化，并提高骨保护素/核因子κB受体活化因子配体比值，抑制骨吸收[32]。剔除GLP-1RAs受体基因后，小鼠骨量减少，骨脆性增加，破骨细胞数目增多，骨吸收活性增强[33]，而使用GLP-1RAs进行为期4周的治疗，可以改善去卵巢小鼠小梁骨的质量和结构[34]，进一步证实了GLP-1RAs促进成骨的作用。

为探讨GLP-1RAs在骨形成和体重减轻引起的骨量减少中的作用，Iepsen等[35]对37例健康肥胖女性进行低热量饮食干预，在体重减轻12%后，随机将其分为使用和不使用利拉鲁肽组，在给予利拉鲁肽(1.2 mg/d)治疗52周后，比较两组患者骨矿物质含量、骨密度及骨形成标志物Ⅰ型胶原氨基端延长肽等指标，结果发现，未使用利拉鲁肽组总骨矿物质损失量是使用利拉鲁肽组的4倍，Ⅰ型胶原氨基端延长肽减少了2%，而使用利拉鲁肽的患者其总骨矿物质含量未见显著减少，且Ⅰ型胶原氨基端延长肽增加了16%，表明利拉鲁肽可通过促进骨形成来防止骨质流失。近来的一项荟萃分析评估了不同种类的GLP-1RAs与骨折风险的关系，结果显示，使用艾塞那肽可显著降低骨折风险(RR=0.17，95%CI0.03～0.67)[36]。与之相反，Mabilleau等[37]筛选了7个临床研究，将发生骨折作为严重不良事件，与安慰剂或其他降糖药物相比，使用艾塞那肽和利拉鲁肽则不会降低2型糖尿病患者的骨折风险。Su等[38]筛选了16个已经发表或未发表的随机对照试验研究(药物使用12～104周)，结果显示，艾塞那肽可增加骨折发生风险(OR=2.09，95%CI1.03～4.21)，而利拉鲁肽可显著降低骨折风险(OR=0.38，95%CI0.17～0.87)。GLP-1RAs对人类骨骼安全性的临床资料有限，且绝大多数是基于临床前研究，这些研究尚未在临床研究中得到证实，因此目前尚不能得出确切的研究结论。

4.2DPP-4抑制剂 DPP-4抑制剂可通过多种机制影响骨代谢，一方面DPP-4抑制剂通过抑制BMSCs向脂肪组织分化，促进成骨细胞增殖、分化及矿化，正向调节骨代谢；DPP-4抑制剂通过降低葡萄糖水平改善高糖和AGEs对成骨细胞的损伤，另一方面，AGEs能阻碍维生素D生成，而利格列汀作为DPP-4抑制剂可抑制AGEs受体的表达，提高维生素D水平，促进骨骼的生长和重塑；DPP-4抑制剂可阻止GIP和GLP-1的降解，延缓其半衰期，当GIP和GLP-1与其相应的受体结合后，细胞内钙离子和环腺苷酸单磷酸浓度增加，ALP活性和Ⅰ型胶原信使RNA、骨钙素、骨保护素的表达增加，促进了成骨细胞增殖，进而促进骨形成[39]。

采用uCT方法测定经维格列汀治疗(4周)的高脂饮食诱导的糖尿病前期雄性大鼠骨组织形态，结果显示，维格列汀显著增加了骨小梁的体积和数量，使骨密度增加，骨小梁分离减少，而皮质厚度和面积则未发生变化，提示维格列汀主要通过促进骨形成起到骨保护作用[40]。一项纳入28个临床研究的荟萃分析得出，与安慰剂或其他降糖药物相比，使用DPP-4抑制剂治疗患者的骨折风险降低了40%[41]；全国性队列研究结果表明，DPP-4抑制剂联合二甲双胍可能对骨代谢有保护作用，并可降低非椎体骨折风险[11]。然而，一项病例对照研究发现，与其他降糖药物相比，短期使用DPP-4抑制剂并不会增加骨折风险或骨质疏松性骨折的发生，且增加每日DPP-4抑制剂剂量或累积DPP-4抑制剂暴露也均与骨折风险无关[42]。涉及62个临床研究的荟萃分析结果也表明，DPP-4抑制剂不增加骨折风险(RR=0.95，95%CI0.83～1.10，P=0.50)[43]。以上研究结果的差异可能与骨折未被纳入常规事件及随访时间较短有关，因此，需要进一步探究DPP-4抑制剂对骨代谢及骨折风险的影响。

总之，GLP-1RAs和DPP-4抑制剂均能够正向调节骨代谢，对骨骼健康有保护作用，肠促胰素也有望成为治疗糖尿病合并骨质疏松的新选择。但不同的药物对骨代谢的影响及机制不同，未来应对不同人群进行更多的临床研究，进一步探讨GLP-1RAs和DPP-4抑制剂的其他作用。

5 钠-葡萄糖共同转运体2抑制剂

近年来，一种新型降糖药物——钠-葡萄糖共同转运体2(sodium-glucose co-transporter 2，SGLT-2)抑制剂问世。SGLT-2抑制剂不仅可以在不依赖于胰岛素水平的情况下减少葡萄糖在肾脏近曲小管的重吸收，增加尿糖排泄，降低血糖及糖化血红蛋白水平，达到治疗糖尿病的目的，还可起到减轻体重、降低血压和尿酸水平、保护心血管、减缓糖尿病肾病进展的作用，而生殖器霉菌感染、低血容量以及糖尿病酮症酸中毒是这类药物因利尿作用而出现的不良反应[44]。

SGLT-2抑制剂对骨代谢的影响可因药物的不同而不同。体内外研究发现，坎格列净可提高骨吸收标志物 Ⅰ 型胶原交联羧基末端肽水平，降低1,25(OH)2D水平，诱导骨吸收增加，改变骨微结构，对骨骼健康有不利影响[45-46]。对坎格列净为期104周的临床药物试验显示，与安慰剂对照组相比，服用坎格列净的2型糖尿病患者全髋关节骨密度降低，骨形成和骨吸收生物标志物增加[47]。根据现有的证据，美国食品药品管理局也发布了使用坎格列净会降低骨密度和增加骨折风险的安全公告[48]。分析恩格列净治疗2型糖尿病的安全性和耐受性的临床试验发现，服用恩格列净组与安慰剂组的骨折发生率相似，与基线相比，恩格列净组的血清电解质、ALP、25(OH)D水平以及其他骨标志物均无显著变化[49]。近年来的荟萃分析结果也表明，SGLT-2抑制剂，包括坎格列净、达格列净、恩格列净均与骨代谢指标及骨折风险增加无显著关联[50-51]。

SGLT-2抑制剂对人体骨密度、骨折风险以及骨代谢标志物的影响可能包括以下几方面：SGLT-2抑制剂可使葡萄糖经肾脏排泄增多、体内糖原分解增加、热量丢失，从而减轻体重，而体重减轻是导致骨密度降低的独立危险因素；SGLT-2抑制剂的渗透性利尿作用可引发低血容量事件，如体位性眩晕、直立性低血压、晕厥等，使跌倒相关骨折的发生风险增加；SGLT-2抑制剂通过减少钠转运，驱动磷酸盐和钠的共转运增强，而增加的血清磷酸盐可刺激甲状旁腺分泌甲状旁腺激素，从而增强骨吸收[44]。目前关于SGLT-2抑制剂对骨代谢和骨折影响的基础研究较少，且研究结果存在争议，因此还需要更多深入的研究去阐明SGLT-2抑制剂对骨代谢的影响及其具体机制，但需要注意的是，肾功能不全、高骨折风险的糖尿病患者应慎用SGLT-2抑制剂。

6 胰岛素

胰岛素通过与成骨细胞及成骨样细胞系表面的胰岛素受体结合，促进骨细胞内氨基酸蓄积，使骨胶原合成增加、减少胶原糖化，促进成骨细胞的分化和骨基质的形成，防止骨丢失、维持骨量，具有骨合成代谢作用[52]。动物实验表明，胰岛素治疗不仅可以增加骨小梁面积和骨小梁宽度，使骨小梁分离减少，还可上调骨保护素和骨钙素的表达，防止1型糖尿病大鼠骨丢失[53]。但在人类研究中却发现使用胰岛素会增加糖尿病患者的骨折风险，一项针对老年糖尿病患者的大型队列研究发现，与非糖尿病患者相比，接受胰岛素治疗患者髋部骨折的风险显著增加，而未使用任何降糖药物糖尿病患者的并发症增多，但髋部骨折的发生风险降低[54]；有关使用胰岛素对骨密度影响的纵向研究表明，胰岛素的使用与糖尿病女性股骨颈的骨密度降低有关[55]；基于人群的配对队列研究结果也显示，接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者的骨折风险增加[56]。

低血糖与未来跌倒和骨折风险存在密切的关系[57]，长期使用胰岛素最常见的并发症是低血糖，这可能在一定程度上解释了接受胰岛素治疗患者骨折风险增加的原因，也可能是由于胰岛素最常用于病程较长的糖尿病患者，而长期的高血糖对骨骼健康的负面影响或许在使用胰岛素时已经出现。但无论是低血糖所致的骨折风险增加还是胰岛素本身对骨骼的影响，在开始胰岛素治疗前均需对糖尿病患者骨折危险因素进行系统评估。

7 小 结

糖尿病和骨质疏松症是目前两个重要的公共卫生问题，亦是常见的慢性疾病。骨质疏松症可独立于糖尿病发生，也可继发于糖尿病。目前常用的降糖药物对骨骼健康的影响尚无定论，TZDs药物及胰岛素可能会增加糖尿病患者的骨折风险，而二甲双胍、磺脲类药物、GLP-1RAs以及DPP-4抑制剂对骨骼健康可能有中性甚至正性影响。由于SGLT-2抑制剂上市时间短，相关大型研究较少，需要更多的数据才能证实其对糖尿病患者骨代谢的影响，因此进一步的随机临床对照研究是非常有必要的。同时，在评估各种降糖药物的风险效益比时，应全面考虑药物对患者骨代谢、骨折风险以及整体健康的影响。