一氧化碳中毒治疗的研究进展

李茂新,赵宏宇

(中国医科大学附属盛京医院急诊科,沈阳 110004)

一氧化碳是含碳燃料不完全燃烧产生的一种无色无味无刺激性的气体[1]，经呼吸道吸入可引起中毒。一氧化碳进入血液后可与血红蛋白结合形成碳氧血红蛋白(carboxyhemoglobin，COHb)，降低血红蛋白的携氧能力，从而引起中毒。发生一氧化碳中毒时，氧解离曲线左移，氧气与血红蛋白的亲和力降低，释放到血液中的氧气减少，导致组织缺氧[2]。COHb水平是衡量疾病严重程度的指标[3]。一氧化碳中毒早期患者多表现为头痛、恶心、疲劳、头晕等，严重者可发生昏迷、晕厥、心脏停搏、呼吸衰竭等，甚至死亡。一氧化碳中毒症状消失的第2天至第6周，患者间歇性清醒，期间大脑会出现弥漫性脱髓鞘改变，约50%的严重一氧化碳中毒患者会发生一氧化碳中毒后迟发性脑病(delayed encephalopathy after carbon monoxide poisoning，DEACMP)[4]。现就一氧化碳中毒机制、治疗以及DEACMP的治疗进展予以综述。

1 一氧化碳中毒机制

缺血缺氧学说是一氧化碳中毒的经典学说之一。一氧化碳与血红蛋白高度亲和，造成血红蛋白携带氧能力下降。在线粒体中，一氧化碳直接与细胞色素C氧化酶或间接与细胞色素P450系统中的酶结合，造成呼吸链传递障碍，氧气利用困难，导致组织缺氧[5]。当一氧化碳中毒导致心脏损伤引起低血压时，脑动脉供血不足，脑组织缺血。一氧化碳继发缺氧会造成大脑皮质、白质、海马、基底核等部位损伤[6]，进而影响患者的临床症状。

氧化应激也是一氧化碳中毒的机制之一，一氧化碳可与离子通道、可溶性鸟苷酸环化酶、一氧化氮、一氧化氮合酶、线粒体、细胞色素、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶以及黄嘌呤氧化酶相作用，产生活性氧类(reactive oxygen species，ROS)，包括过氧化氢、臭氧、一氧化氮等。ROS产生过多或抗氧化防御系统失衡可能导致细胞损伤以及细胞信号转导通路的广泛破坏[7-8]。因此，体内氧化剂/抗氧化剂失衡可能在一氧化碳毒性中具有重要的病理生理学作用。

也有学者将急性一氧化碳中毒损伤归因于交感神经末梢分泌增加，导致儿茶酚胺危象，进而使中脑边缘系统包括苍白球多巴的水平升高，造成急性神经损伤[9]。一氧化碳中毒使深部白质的突触或少突胶质细胞中的儿茶酚胺(去甲肾上腺素/多巴胺)持续在较高水平，导致轴突损伤或继发性髓鞘损伤，最终导致深部白质神经损伤延迟，影响尾状核，可能导致帕金森样症状[9-10]。

此外，一氧化碳中毒也可能与免疫反应有关。Thom等[11]认为，一氧化碳中毒导致脂质过氧化物丙二醛产生，丙二醛可与髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)形成丙二醛-MBP加合物，引起免疫反应。随着巨噬细胞和CD4淋巴细胞的流入以及活化小胶质细胞的增加，MBP将失去其正常的阳离子特征，导致蛋白酶攻击增强，抗体识别能力受到影响，从而产生相应的免疫炎症反应，造成患者神经症状改变[11]。

2 一氧化碳中毒的治疗

2.1高压氧治疗(hyperbaric oxygen therapy，HBOT) 目前最有效的治疗一氧化碳中毒的方法为HBOT，高压氧舱中的压力大于大气压，可将氧气通过呼吸道压入肺组织，通过增加气压或氧分压发挥治疗作用[12]。在正常大气环境中，COHb的半衰期为320 min，而HBOT可将COHb的半衰期降至20 min[13]。第10届欧洲高压医学共识会议一氧化碳中毒的Ⅰ级推荐治疗方案如下：①应用HBOT；②在院前急救治疗中给予所有一氧化碳中毒患者应用100%氧气；③无论COHb水平如何，对于入院时已经出现意识、循环、呼吸改变以及精神心理症状的患者应予以HBOT；④无论COHb水平及临床症状如何，对于所有一氧化碳中毒的孕妇均应进行HBOT；⑤不推荐暴露于一氧化碳环境超过24 h的无症状患者接受HBOT[14]。Ⅲ级推荐认为,12 h常压氧或HBOT治疗轻度一氧化碳中毒患者是合理的[14]。Huang等[15]的回顾性研究指出，已接受≥2次HBOT的一氧化碳中毒患者的死亡率低于仅接受1次HBOT的患者，特别是年龄<20岁和急性呼吸衰竭患者。HBOT可减少一氧化碳中毒后的神经心理后遗症，但目前关于其预防心肌损伤的研究较少。一项回顾性研究指出，在一氧化碳中毒后22.5 h内接受HBOT能够有效预防DEACMP的发生[16]。另有病例报道显示，HBOT后可发生非惊觉性癫痫持续状态，如果HBOT后患者的精神状态未见好转，应立即完善脑电图检查，以除外癫痫持续状态[17]。总之，绝大部分一氧化碳中毒患者应接受HBOT，直至COHb水平降至≤3%或临床症状完全消失；此外，HBOT与患者急性期和1年内死亡率降低有关[18-19]。

2.2肺部光疗 光疗可选择性地从血红蛋白中解离一氧化碳，而不影响血红蛋白对氧的亲和力，并在复苏的早期阶段提高血浆乳酸清除率。波长为800～1 060 nm的低能级激光可促进氧合血红蛋白中氧的释放，并改善毛细血管向周围组织的氧供[20]。Zazzeron等[21]的研究表明，直接肺部光疗法可有效促进COHb中一氧化碳的解离，使COHb半衰期降低38%；胸膜内光纤传导可在不开胸的情况下提高一氧化碳的清除率，使COHb半衰期降低16%；化学发光可作为治疗一氧化碳中毒的替代光源，通过化学发光反应在胸膜腔产生光线，提高一氧化碳清除率，使COHb的半衰期降低12%。但由于人体肺表面积较大以及光的穿透性等因素，导致肺光疗法尚不能用于人类一氧化碳中毒的治疗。非侵入性的光传输方法(替代光源、光纤传递)在小鼠一氧化碳中毒的成功应用将为人类一氧化碳中毒的治疗提供新策略[22]。

2.3丁基苯酞 丁基苯酞能有效改善慢性、间歇性低氧血症引起的认知功能障碍，保护细胞免受缺血缺氧性损伤；同时还能维持线粒体功能、平衡抗凋亡基因与促凋亡基因的水平[23]。钙蛋白酶1是一种钙激活的半胱氨酸蛋白酶，广泛表达于细胞线粒体中。间歇性缺氧可显著增加钙蛋白酶1的活性，升高机体ROS和Ca2+的水平，造成细胞内Ca2+稳态失衡，导致细胞存活率下降，功能破坏[24]。丁基苯酞可以平衡钙蛋白酶1的表达，通过维持海马超微结构的完整性改善认知功能，可能在一氧化碳中毒大鼠的脑组织中发挥神经保护的作用[25]。Xiang等[26]研究表明，丁基苯酞并不会增加药物性肝损伤和肝肾功能衰竭的发生，同时不会显著影响体内的血糖和血脂水平。另有研究表明，丁基苯酞联合间充质干细胞治疗DEACMP更加有效[27]。因此，丁基苯酞对于改善一氧化碳中毒患者的认知功能有极大的帮助。

3 治疗DEACMP的药物

3.1地塞米松 糖皮质激素具有强烈的抗炎作用，可抑制人体免疫系统。MBP由少突胶质细胞分泌，并在髓鞘表面表达，是中枢神经细胞的主要成分。一氧化碳中毒可导致MBP水平变化和抗原改变，发生抗原抗体反应。自发免疫反应可诱导急性DEACMP的发生。地塞米松可通过抑制免疫应答反应预防脱髓鞘疾病，并防止DEACMP的发生。Li等[28]的研究表明，与单独HBOT相比，地塞米松联合HBOT可显著降低一氧化碳中毒小鼠体内的MBP水平。Xiang等[29]的研究发现，与只接受HBOT的DEACMP患者相比，接受HBOT联合5 mg/d或10 mg/d地塞米松治疗患者的简易智力状态检查量表评分显著升高(P=0.037)，美国国立卫生研究院卒中量表评分和脑脊液中MBP的水平显著降低，且未显著增加不良事件的发生率。因此，地塞米松可以作为DEACMP的预防用药及潜在的治疗用药。

3.2乙酰胆碱酯酶抑制剂(acetylcholinesterase inhibitor，AChEI) 烟碱胆碱能系统可能对DEACMP有影响。Ochi等[30]发现，DEACMP大鼠海马烟碱乙酰胆碱受体3的表达显著减少，小脑乙酰胆碱受体7的表达显著增加。因此，AChEI可增强海马乙酰胆碱能神经元的功能，从而防止一氧化碳再激活导致的神经元迟发性死亡。此外，AChEI具有多效性，通过在皮质和海马神经元中发挥抗细胞凋亡作用，增加B细胞淋巴瘤/白血病-2的表达，刺激烟碱乙酰胆碱受体，激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B途径，抑制糖原合酶激酶-3表达，从而起到神经保护作用。Yanagiha等[31]报道了2例老年女性DEACMP患者，经AChEI治疗后认知功能得到改善。因此，AChEI可能是DEACMP的潜在治疗药物之一。

3.3萝卜硫素 神经细胞凋亡是一氧化碳中毒后急性脑梗死和DEACMP的重要机制之一。目前已知的调节细胞凋亡的通路有线粒体通路、死亡受体通路和内质网通路，其中线粒体通路是最常见的凋亡信号通路。萝卜硫素是抗氧化剂，可增强线粒体功能，尤其是产生ATP的能力[32]。研究发现，中剂量的萝卜硫素可显著改善一氧化碳中毒大鼠的认知功能，增强抗氧化防御，减轻线粒体超微结构损伤，从而对急性一氧化碳中毒导致的脑损伤发挥积极作用[33]。故萝卜硫素可能成为治疗DEACMP的新方案之一。

3.4粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimu-lating factor，G-CSF) 一氧化碳中毒可导致血液中G-CSF 明显增加，G-CSF被认为是一种新型神经细胞保护剂。研究发现，G-CSF可通过刺激血红素加氧酶-1的表达发挥抗炎、抗氧化作用[34]。同时，G-CSF还可以刺激髓鞘再生，改善一氧化碳中毒造成的血脑屏障通透性增高，保护中枢神经系统[34]。此外，G-CSF通过刺激Janus激酶2-信号转导及转录激活因子3和磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B途径，抵抗一氧化碳中毒后因心肌缺血所致的凋亡途径[35]。Hashemzaei等[36]的研究也证明，在一氧化碳中毒后连续5 d给予100 μg/kg的G-CSF，与对照组相比，在总蛋白没有明显差异的情况下，G-CSF组磷酸化蛋白(包括磷酸化Janus激酶2、磷酸化信号转导及转录激活因子3和磷酸化蛋白激酶B1)明显增多，表明G-CSF通过激活抗凋亡途径以及刺激磷酸化蛋白生成来减少细胞凋亡。但目前G-CSF在临床试验中的应用相对较少，G-CSF在DEACMP中的作用需要进一步研究证实。

3.5亚甲蓝 亚甲蓝可以将线粒体电子传递链中的电子直接从还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸传递到细胞色素C，增加复合物Ⅳ的活性，从而提高线粒体活性；亚甲蓝也可适当调节线粒体裂变和融合，有助于保护线粒体功能；亚甲蓝能减少细胞凋亡和神经元死亡。研究发现，一氧化碳暴露1 h后，亚甲蓝处理大鼠的海马神经元损伤减轻，空间学习记忆能力提高，而亚甲蓝处理DEACMP大鼠的促炎细胞因子水平降低，氧化损伤受到抑制，线粒体功能得到保护[37]。但由于DEACMP的确切机制尚不清楚，亚甲蓝作为DEACMP的一种潜在治疗药物还需要进一步研究。

3.6促红细胞生成素(erythropoietin，EPO) EPO可以抑制一氧化碳中毒引起的炎症反应。研究表明，一氧化碳中毒后，EPO治疗能够抑制Toll样受体4和核因子κB炎症信号通路，降低Toll样受体4和核因子κB以及海马组织中肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β和白细胞介素-6的水平，可改善一氧化碳中毒引起的组织学水肿和神经元坏死，减少脑损伤[38]。另有研究发现，EPO治疗大鼠脱髓鞘纤维较未经EPO治疗大鼠少，说明EPO可阻止一氧化碳介导的氧化应激反应中MBP的化学改变[39]。可见，EPO可通过多条途径减少一氧化碳中毒所造成的脑损伤，故EPO可能引入临床DEACMP的治疗。

3.7依达拉奉 一氧化碳可上调一氧化氮合酶的表达，促进一氧化氮大量生成，而过量一氧化氮可导致过氧亚硝酸盐的产生，进而作为一种病理性自由基损害线粒体功能。电子显微镜显示，一氧化碳中毒后细胞染色质浓缩、细胞质溶解、空泡形成、细胞核膜和细胞器分解，证实了一氧化碳中毒可诱导细胞凋亡，而凋亡细胞广泛分布于皮质、纹状体和海马中[40]。依达拉奉作为自由基清除剂可用于一氧化碳中毒的治疗，可明显抑制细胞凋亡，改善神经生理变化，并可用于DEACMP的治疗[41]。

4 小 结

目前一氧化碳中毒仍是急诊常见疾病之一，且部分地区发病率有上升趋势[42]。目前一氧化碳中毒和DEACMP的发病机制尚不完全清楚，临床上也缺乏特效药物。但基于高压氧的基础治疗必不可少，辅以营养神经、改善循环、抑制自由基氧化等可改善一氧化碳中毒的预后。DEACMP是一氧化碳中毒后的常见并发症，临床医师应高度重视，密切关注患者病情变化，警惕一氧化碳中毒后的“假愈期”，并应充分研究一氧化碳中毒和DEACMP的发病机制，努力寻找缓解一氧化碳中毒的特效药物，以提高患者生存率，改善患者预后。