黄艳平,窦林燕,田华,吕新翔,韩建文,孙志强
(1.内蒙古医科大学附属医院皮肤科,呼和浩特 010010;2.聊城市人民医院皮肤科,山东 聊城 252000)
皮肤是人体最大的器官,被覆于体表,是最容易受环境变化影响的器官,体表皮肤的变化可在一定程度上反映机体状态。某些皮肤病经常作为机体潜在疾病的标志[1]。许多机体疾病可表现出皮肤症状,有些甚至以皮肤表现为首发症状。最常见的与皮肤表现相关的机体疾病有糖尿病、炎症性肠病、红斑狼疮、系统性硬化和肿瘤等,可表现为血管炎、坏疽性脓皮病、雷诺现象、皮肤转移癌等[1-5]。但很少有关于糖尿病胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)与皮肤病关系的论述。
IR是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降,机体代偿性地分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症,以维持血糖的稳定。这种高胰岛素血症导致脂肪生成加速、性激素结合球蛋白水平降低、黄体生成素和卵泡刺激素水平升高,最终导致卵巢雄激素的分泌增加。高雄激素相关的皮肤病主要包括多毛症、雄激素性脱发(androgenetic alopecia,AGA)、脂溢性皮炎、痤疮,严重时可出现男性化,而最常见的高雄激素相关性疾病为多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)。胰岛素在维持皮肤稳态的过程中起着重要作用,但胰岛素信号的确切功能仍不明确。在机体健康情况下,胰岛素对角质形成细胞增殖与分化平衡的调节是表皮结构形成的先决条件。在慢性炎症情况下(如银屑病),高水平的促炎细胞因子诱导IR,不仅可阻断角质形成细胞的分化成熟,还可促进基底层细胞的增殖[6]。现就IR相关的皮肤病予以综述,以期为临床相关疾病的诊断提供帮助。
1.1黑棘皮病 黑棘皮病是肥胖和IR/高胰岛素血症最常见的皮肤病表现之一。高水平胰岛素刺激胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGF)受体,进而促进角质形成细胞增殖。IGF结合蛋白(insulin-like growth factor binding protein,IGFBP)可调节IGF-1的活性,使IGF-1半衰期延长,促进IGF向靶组织的运输,并可调节具有代谢活性的游离IGF-1水平。在高胰岛素血症肥胖人群中,IGFBP-1和IGFBP-2均降低,导致血浆游离IGF-1水平升高,进而促进了细胞的生长和分化[7]。IGF-1在颗粒层细胞和真皮成纤维细胞中表达,而在基底层细胞中不表达。黑棘皮病时,胰岛素诱导的IGFBP-1和IGFBP-2系统性减少可提高局部游离IGF-1水平,从而促进角化过度和乳头瘤样增生,表现为对称性、天鹅绒样、色素沉着性斑块,可能发生在身体任何部位,最常见于腋下、腹股沟和颈部,也可见于肘部、指关节和面部。黑棘皮病色素沉着继发于棘层肥厚和表皮乳头瘤样增生,而非黑素细胞[8]。现有多种黑棘皮病的分类方法,Curth[9]将黑棘皮病分为良性型(肥胖相关型、遗传性型和内分泌型)和恶性型(与肿瘤相关);Schwartz[10]将黑棘皮病分为良性黑棘皮病、恶性黑棘皮病、肥胖性黑棘皮病、药物性黑棘皮病、肢端黑棘皮病、单侧性黑棘皮病、混合型和症状性黑棘皮病。
目前,黑棘皮病的治疗主要包括局部治疗和口服治疗等,其中局部维A酸(他扎罗汀)被认为是一线治疗,其他局部治疗方法还包括外用卡泊三醇、尿素、水杨酸、防晒霜、手术切除等;而口服维A酸(异维A酸、阿维A)是黑棘皮病的有效系统治疗方法,可通过调节角质形成细胞的增殖和分化达到治疗目的。二甲双胍和罗格列酮能很好地改善IR,通过增加细胞胰岛素受体数目提高机体对胰岛素的敏感性、增加葡萄糖的利用率,抑制肝脏内的糖异生,降低高胰岛素血症,进而减少葡萄糖的产生。此外,减肥(低热量饮食、增加活动量)可改善IR状态,减轻皮肤病的严重程度[11]。
1.2痤疮 痤疮是一种由毛囊口角化过度与皮脂腺过度分泌导致的毛囊皮脂腺单位的慢性炎症,以青春期和女性患者居多,常发生于面部、肩背部和胸部,常见皮损包括非炎症性开放性粉刺(黑头粉刺)或闭合性粉刺(白头粉刺)到炎症性的丘疹、脓疱或结节。痤疮被认为是一种发生于青春期的自限性疾病,但其可能是许多系统性疾病或综合征的临床表现之一,常与IR有关[12],如脂溢-痤疮-多毛-雄激素源性脱发综合征、PCOS和耐胰岛素A型综合征又称为高雄激素耐胰岛素-黑棘皮综合征,可能均需要评估机体代谢和激素水平以及使用胰岛素增敏药物。
在临床上,IR和痤疮均与PCOS相关。PCOS通常表现为高雄激素血症、经期改变、继发性闭经、不育、肥胖和多囊卵巢,约70%的PCOS患者合并痤疮,且19%~37%的中重度痤疮患者患有PCOS,特别对于成年后起病或病程较长并持续至成年、常规治疗无效的女性痤疮患者,应警惕PCOS的可能[13-14]。
PCOS患者存在雄激素和雌激素代谢及雄激素分泌调控异常,与IR和高胰岛素血症有关[15]。胰岛素能刺激雄激素合成,使皮脂生成增加,是公认的与痤疮严重程度相关的因素[16]。高皮脂微环境可能促进痤疮丙酸杆菌和糠秕马拉色菌的过度增殖,导致毛囊皮脂腺炎症。有证据表明,低糖饮食可减小皮脂腺的大小并降低炎症介质白细胞介素-8的表达,可减缓痤疮和皮脂生成的临床进程并降低其严重强度[17]。可见,痤疮病情可随机体代谢过程发展,因此不应只进行痤疮的单纯治疗,而应该通过饮食和代谢干预来预防肥胖、糖尿病、肿瘤等严重疾病的发生。
1.3银屑病 银屑病是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病,以寻常型银屑病最常见,约占90%[18],表现为境界清楚的鳞屑性红色丘疹或斑块,呈对称分布,好发于肘膝关节、腰骶和头皮;其他类型的银屑病有红皮病型银屑病、脓疱型银屑病以及关节病型银屑病,具体发病机制尚不清楚。研究发现,银屑病患者的心血管和代谢性疾病(包括糖尿病和代谢综合征)的患病风险很高,且超重和肥胖是银屑病的危险和加重因素[19]。
银屑病与代谢性疾病(肥胖、代谢综合征等)存在密切联系,脂肪组织过量和IR是银屑病与代谢性疾病发病机制(慢性炎症)中的关键连接点。脂肪组织被认为是天然免疫系统的组成部分,脂肪细胞因子是脂肪组织分泌的活性因子,在IR和银屑病的发病机制中起重要作用[20],如瘦素和脂联素等脂肪细胞因子(可以通过调节胰岛素信号以及参与葡萄糖和脂类代谢分子调节和影响胰岛素的敏感性)在银屑病和肥胖症中的表达均下调,提示银屑病与IR存在共同发病机制(血浆脂联素在肥胖、银屑病、IR和2型糖尿病中表达减少)[21]。此外,上述脂肪细胞因子还可具有多种免疫功能(细胞因子生成、T细胞分化等),可在银屑病的病理生理过程中发挥积极作用,体现了免疫学和代谢改变的密切联系,并将银屑病与IR联系起来[22]。银屑病与IR密切相关还与肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)有关。TNF-α是银屑病发病的主要因素之一,故TNF-α拮抗剂治疗银屑病有效。同时,TNF-α还能通过作用于脂肪细胞和肌肉细胞引起胰岛素信号缺陷,通过抑制胰岛素受体的酪氨酸激酶活性而削弱胰岛素信号转导,并抑制脂肪细胞分泌脂联素(一种抗炎分子),进而调节胰岛素敏感性[23]。相关文献表明,银屑病患者(包括或不包括关节病型银屑病)更易罹患肥胖相关并发症,如代谢综合征、血脂异常、糖尿病和(或)IR[24-25]。Pereira等[26]发现,银屑病与IR具有显著相关性。比较斑块型银屑病与非斑块型银屑病的研究提示,改变生活方式是银屑病治疗的必要方式,在药物治疗的同时,还需要调整饮食和运动;此外,与健康对照组相比,银屑病患者的胰岛素敏感性明显降低,血清胰岛素水平和IR程度与银屑病的严重程度呈显著正相关[27]。一项前瞻性研究显示,银屑病女性患者的PCOS患病率高于非银屑病女性[47.05%(24/51)比11.76%(12/102)],并认为合并PCOS的银屑病女性患者罹患IR、高胰岛素血症以及血脂异常的可能性更大,且皮损状况较单纯银屑病患者更严重[28]。IR是银屑病发展的重要机制,不仅可引发心血管并发症,还可影响皮肤表型。
2.1AGA 在遗传易感个体中,由雄激素诱导的遗传性脱发称为 AGA。AGA受家族史和遗传因素的影响,但具体机制尚不清楚。雄激素可导致毛发生长期缩短,毛囊变小,导致富含色素的终毛生成受到抑制。毛发稀疏一般以额、顶部更明显。男性AGA患者早期表现为前额和双鬓发际线后移,并向头顶部延伸,双鬓头发逐渐稀疏变细,额部发际向后退缩,头顶部毛发逐渐开始脱落。但一般情况下,女性患者症状较轻,多为头顶部毛发变稀疏,但前额发际线并不随时间后移,脱发处皮肤光滑,可见纤细毳毛,多无自觉症状。尽管胰岛素在调节皮肤雄激素代谢和毛发生长周期中起着重要作用,但IR与AGA的关系尚不明确,其可能与衰老相关,而与AGA无关。但胰岛素敏感性降低对毛囊变小、雄激素代谢和毛发生长周期的调节作用可能与男性型秃发相关[29]。IR在AGA疾病进程中的作用还有待进一步的研究,目前建议评估早发型AGA病例的代谢综合征和IR,以早期发现和控制心血管危险因素[30]。
2.2化脓性汗腺炎 化脓性汗腺炎又称反常性痤疮,是一种慢性毛囊闭塞性皮肤病,累及毛囊皮脂腺单位,以反复脓肿、窦道和严重条索状瘢痕为特征,主要累及含顶泌汗腺的皮肤,但并不完全累及。化脓性汗腺炎的病因尚不清楚,好发于腋窝、腹股沟、肛门、会阴、乳房下等皱褶部位。化脓性汗腺炎发病首先累及毛囊皮脂腺单位,其外毛根鞘角质形成细胞增殖导致毛囊导管阻塞,随后毛囊内容物挤压导致毛囊破裂并进入周围真皮,并发展成一种多形性浸润性炎症[31]。化脓性汗腺炎患者的代谢综合征发病率有所增加,提示肥胖是加重化脓性汗腺炎的因素之一[32],具有促发毛囊阻塞的高脂饮食和IR均可以导致肥胖,但非肥胖人群亦可患有化脓性汗腺炎,因此高脂饮食可能是导致化脓性汗腺炎的关键因素。
2.3多毛症 PCOS是多毛症的最常见原因,其特征表现为雄激素敏感皮肤区域终毛的过度生长,女性患病率高达15%,患者常出现严重的心理疾病,并影响其生活质量[33]。此外,特发性多毛症是多毛症的第二大常见病因,被定义为与正常排卵功能和正常血清雄激素水平相关的多毛症。研究发现,特发性多毛症女性患者糖耐量降低的发生率更高(约为18.7%),提示特发性多毛症与IR有关[34]。Abdel Fattah和Darwish[35]研究证实,IR是特发性多毛症的危险因素,也可能是特发性多毛症的病因之一。
3.1斑秃 斑秃是一种常见的非瘢痕性非炎症性脱发,典型表现为突然出现的圆形或椭圆形、直径1~10 cm、数目不等、边界清楚的脱发区,患处皮肤光滑,无炎症、鳞屑和瘢痕。脱发区可累及头皮或躯干,疾病进展期脱发区边缘头发轻拉试验阳性,显微镜下可见头发毛干近端萎缩,呈上粗下细的惊叹号样,具有特征性。斑秃可能与内分泌疾病、精神紧张、白癜风、神经性皮炎以及局灶性病变(如牙脓肿和创伤引起的反射刺激)相关。Karadag等[36]首次发现,斑秃患者IR明显高于健康对照人群,可能与炎症细胞因子增加和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴激活有关。
3.2白癜风 白癜风是黑素细胞破坏导致的色素脱失性疾病,典型皮损为乳白色或瓷白色色素脱失斑,边界清楚,无萎缩、硬化及肥厚等改变,可累及全身任何部位。目前其具体发病机制尚不明确。一项评估白癜风与IR关系的研究显示,与健康对照者相比,白癜风患者的IR、胰岛素、C肽水平以及低密度脂蛋白/高密度脂蛋白比值更高,而高密度脂蛋白胆固醇水平较低,但白癜风与IR之间的联系尚不清楚[37]。
皮肤病与机体功能紊乱或疾病相关,某些皮肤病可能与全身疾病(如黑棘皮病、脱发、多毛症等)相关。银屑病、痤疮和化脓性汗炎常与机体代谢异常有关。黑棘皮病、痤疮、银屑病、AGA、化脓性汗腺炎和多毛症等可能均与IR相关,但具体发病机制有待进一步研究。对IR与相关皮肤病的病因及发病机制的不断探索,有助于相关疾病的早期发现、早期治疗,并可有效预防并发症的发生;此外,饮食、代谢评估和干预等辅助治疗措施亦可缓解患者压力、提高患者信心、改善其生活质量。