胆囊结石及胆囊切除与胃癌相关性研究进展

韩雪梅，舒小闯，王玉平，郑亚，关泉林，周永宁

(1.兰州大学第一医院a.消化科，b.肿瘤外科，兰州 730000；2.兰州大学甘肃省胃肠病重点实验室，兰州 730000)

胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，是我国乃至世界恶性肿瘤相关死亡的主要原因之一，每年全世界胃癌新发病例近100万，成为重要的公共卫生问题[1-2]。胃癌的发生是一个缓慢、多步骤、多因素的病理过程，目前已知的病因包括遗传和基因、幽门螺杆菌感染、癌前病变、地域环境及饮食生活习惯等[3]。虽然有相当一部分胃癌或癌前病变患者既往有胆囊结石或胆囊切除病史，但胆囊结石或胆囊切除病史是否为胃癌的危险因素尚不明确。

胆囊结石是胆囊良性疾病，发病率较高，结石通常由胆固醇和色素组成，腹部超声是首选的诊断检查，目前治疗以胆囊切除术为主，但由于胆囊切除术后胆汁储存及浓缩功能丧失、胆流动力学改变，导致消化道的病理和生理功能受到影响，促进了消化道恶性肿瘤的发生[4]。一项Meta分析表明，胆囊切除术后结直肠癌的发病风险增加了1.22倍，其中以右侧结肠癌为著[5]。Lagergren等[6]在一项对瑞典345 251例行胆囊切除术胆结石患者的队列研究中观察到，胆囊切除术可能与肝细胞癌的长期风险增加有关，由于胆囊切除术后肝内胆管的扩张和胆道压力的增加，使周围肝组织发生慢性炎症和增生，进而发展为肝癌。与非胰腺癌患者相比，胆囊切除术和胆囊结石在调整混杂因素后与胰腺癌风险显著增加相关[7]。另有研究表明，胆结石患者的胆管癌的患病风险更高，尤其是胆囊癌[8]。早在1973年，Sievers[9]就报道了胆囊结石及胆囊切除术后胃癌的发病率增加，但与此后的流行病学研究结果并不完全一致。现就胆囊结石、胆囊切除与胃癌相关性的研究进展予以综述，以期为临床胃癌的预防决策提供新思路。

1 胆囊结石、胆囊切除术与胃癌发病率的相关性

目前关于胆囊结石、胆囊切除术与胃癌发病率的研究主要为病例对照研究和队列研究，且流行病学研究多为临床病理研究。国外评估胆囊切除术后胃癌发生风险的流行病学研究结果存在差异。胆囊切除术病史可能与胃癌无关，Tavani等[10]于1982—2009年在意大利和瑞士进行的病例对照研究发现，胆石症与胃癌无关；Freedman等[11]也发现，尽管胆囊切除术后胆汁反流会在一定程度上影响胃酸成分，但并不会增加胃贲门癌的发生风险，一项纳入5项相关研究的Meta分析结论与此一致[12]。对胆囊切除术后患者的随访发现，虽然胃癌发病率在胆囊切除术后短期内有所增加，但随着术后观察时间的延长，相关风险将会逐渐降低甚至消失，可能受术后早期性别、年龄、体重等随时间变化因素的混淆以及胆囊疾病与胃癌共存时的误诊和漏诊率的影响[13-17]。此外，部分研究虽未表明胆囊结石/胆囊切除术史是胃癌的独立危险因素，但却指出了两者间的相关性，Sievers[9]报道，胆囊结石及胆囊切除术后胃癌的发病率增加；Chen等[18]的一项队列研究发现，胆囊切除术后胃癌的发病率增加了1.81倍。一项病例对照研究排除了胃癌与胆囊切除术的关联，但指出未手术治疗胆石症与胃窦幽门区癌症之间存在显著关联[19]。另有研究发现，虽然胆囊结石和胆囊切除术后与胃贲门癌无关，但可增加非贲门癌的发病风险[20]。

国内相关研究主要针对胆囊疾病和胃癌共存的病例。刘洪[21]的病例对照研究显示，胃癌组既往胆囊切除术病例明显多于健康对照组，但两组胆结石的发病率比较差异无统计学意义，且胆囊结石或既往胆囊切除术与胃癌的临床病理特征无关。张卫民等[22]对40例胆囊结石并存胃癌病例的研究显示，胆囊结石与胃窦癌无直接因果关系。此外，有报道显示，存在以胆囊疾病初诊，而最终确诊胃癌病例的情况，故应重视胆囊疾病并存胃癌的情况，且胆囊切除术中重要脏器的探查十分必要[23-24]。

2 相关致病机制

目前，胆囊结石和胆囊切除术导致胃癌发生风险的因素尚不确定，可能的致病机制包括胆汁暴露学说、基因突变学说、胆汁与幽门螺杆菌的协同作用、症状同源、病因共享学说。

2.1胆汁暴露学说 胆汁由肝脏细胞分泌，经过胆囊的浓缩和储存，进食时输入肠腔，对脂肪吸收和消化具有重要作用，胆囊结石及胆囊切除患者的胆囊失去了正常的储存、浓缩和排泄作用，影响了胆汁的正常代谢，胆汁酸盐对胃黏膜的长期损伤是导致胆囊结石及胆囊切除术后胃癌发病风险增加的主要机制。胆囊是消化道的副器官，在两餐之间储存和浓缩胆汁，胆囊结石常合并胆囊壁充血水肿，刺激迷走神经使胃肠激素分泌增多，引起胃肠蠕动紊乱；同时胆囊结石易合并Oddi括约肌舒张，使大量胆汁进入十二指肠[25]。Portincasa等[26]发现，与健康人群相比，胆囊结石患者胃食管反流的发生率明显升高，由于胆汁的胃十二指肠反流可导致95%胆囊结石患者的胃内pH值异常。

正常生理情况下，胆囊可吸收胆汁中90%的水分，最大限度地浓缩胆汁，仅20%～25%的胆汁直接进入十二指肠，当胆囊结石合并慢性炎症导致胆囊萎缩和胆囊颈部结石嵌顿时，30%～40%的胆汁进入胆囊，60%～70%的胆汁进入十二指肠，而胆囊切除术后胆汁的浓缩和储存功能完全消失，胆汁酸池普遍减小，100%的胆汁进入十二指肠，十二指肠成为主要的胆汁储存库[18]。据估计，胆囊切除术患者胆汁酸池通过肠道循环利用的频率至少是正常人的2倍[27]。王沛等[28]通过建立小鼠胆囊切除模型发现，胆囊切除术后3周肝细胞膜上胆酸盐输出泵的表达减少，从而使胆酸盐淤积于肝脏，而血清胆酸盐质量分数下降，进一步导致胆固醇、胆酸盐及卵磷脂浓度比例改变。Müller-Lissner等[29]对9例既往胆囊切除术患者和13例未手术女性对照者的胃胆盐浓度、胆盐回流率、胃排空率和胃容积分泌进行测量发现，胆囊切除术对胃排空和胃容积分泌无影响，但胆囊切除患者在禁食状态下的胆汁酸盐反流率和胃酸浓度明显增加，可能解释了术后胆汁反流性胃炎的发生。

上述因素均可导致组分构成比改变的胆汁持续不断地排入胆总管，胆汁流量和胆总管排空率增加，大量的胆汁通过Oddi括约肌进入十二指肠，导致十二指肠胆汁吸收清除的过载，进而胆汁进一步反流至胃，并可能通过以下机制引起胃黏膜癌变：①胆汁对胃黏膜的直接损伤。胆汁酸盐的十二指肠-胃和十二指肠-胃-食管反流可诱导胃黏膜产生炎症介质，如白细胞介素-8及环加氧酶-2[30]，进而引起氧化应激，导致DNA损伤和细胞凋亡，同时增加黏膜细胞肠型基因的表达[31]。②诱导肠上皮化生。胃癌的发生过程呈多步骤性和顺序性，肠上皮化生是胃黏膜癌前病变的重要危险因素。一项日本的多中心和大规模横断面研究显示，无论有无幽门螺杆菌感染，高胆汁酸浓度患者发生肠上皮化生的风险均明显高于健康者[32]。尾侧相关同源盒转录因子2作为一种肠道特异性转录因子，可直接调控参与肠道细胞增殖、分化的多个基因，有研究发现，胆汁酸可通过法尼酯X受体/核因子κB信号通路上调转录水平尾侧相关同源盒转录因子2和黏蛋白2的表达，尾侧相关同源盒转录因子2通过与黏蛋白2启动子结合调节胆汁酸诱导胃上皮细胞GES-1的黏蛋白2转录，促进胃黏膜的肠上皮化生[33]。③菌群紊乱。胆汁酸的肠肝循环加速意味着肠道细菌的异位定植率增高，可能导致胃内菌群失调以及细菌代谢产物增加，造成胃黏膜损伤，胃内细菌过度生长及菌群间相互作用促进了致癌物的产生和炎症损伤，成为胃内的潜在促癌因子[34]。④胃泌素途径。胃泌素是胃幽门腺G细胞内产生的一种激素，胃泌素通过与胃体/胃底肠嗜铬样细胞上的胆囊收缩素2受体结合，诱导胃酸分泌，从而影响致癌过程。胃泌素通过转录激活许多基因，诱导抗凋亡蛋白的表达和功能，并通过基因转录激活胃黏膜细胞增殖；此外，胃泌素还通过刺激肝素结合的表皮生长因子的表达/脱落促进人脐血管内皮细胞的血管生成和小管形成，增强基质金属蛋白酶9的表达，并通过人工基膜增加胃癌细胞的侵袭[35]。包含大量胆汁的碱性反流物进入胃腔可刺激胃幽门腺G细胞分泌胃泌素，较高胃泌素水平与胃类癌发生风险升高密切相关；胃内产生的高水平胃泌素可能只反映胃萎缩环境的改变，而在致癌过程中并不发挥特定的病因作用[36]。⑤胃肠功能紊乱。胆汁酸盐作为乳化剂能够降低脂肪的表面张力，对于脂肪的消化和吸收具有重要意义。胆囊切除后,胆囊功能突然中断，进食后由于缺乏足够浓度的胆汁造成脂肪的消化吸收障碍，引起脂肪泻，导致胃肠功能紊乱[37]。

可见，胆汁对胃黏膜的长期损伤以及胃黏膜的慢性炎症，最终累积促进了胃黏膜的癌变[38-39]。上述研究结论部分来自动物实验模型，但由于人类患结肠癌的平均年龄为50～60岁，结肠细胞的更新率较啮齿类动物高约30倍，所以人类胆汁暴露对癌变促进作用的机会可能是啮齿动物的30倍[40]，此机制亦适用于胃癌。

2.2基因突变学说 胆囊结石和胆囊切除后，胆汁浓缩和储存功能消失，大量胆汁酸进入结肠和肠肝循环。胆囊切除术可显著增加小鼠模型催化胆汁酸合成酶CYP7A1在肝脏的表达，同时还增加了肝脏中牛磺胆酸转运多肽和回肠中胆汁酸转运体的表达，促进胆汁酸的肠肝循环[41]。初级胆汁酸在肠道菌群及相关酶的脱聚和脱羟基等修饰作用下可转变为次级胆汁酸，包括脱氧胆酸和石胆酸，分别占在循环池中物质的20%～30%和5%[42]。研究表明，脱氧胆酸本身不是癌变诱导剂，但其可增加胃肠道黏膜对致癌物的通透性，也是潜在的肿瘤促进剂，可诱导氧化应激、活性氧类和活性氮的产生，损伤DNA以及诱导细胞凋亡。Wu等[43]的实验表明，当胆汁酸盐与人胃癌细胞MKN-74接触后，可激活人胃癌细胞的蛋白激酶C，诱导环加氧酶-2的表达，进一步促进前列腺素E2的产生，促进肿瘤的侵袭和血管生成。高胆汁酸暴露对细胞的快速影响是产生活性氧类和活性氮，活性氧类/活性氮升高可通过破坏细胞膜和线粒体增加DNA损伤，增加突变率[44]。Garewal等[40]的研究发现，脱氧胆酸可降解p53，当DNA损伤时，p53可诱导细胞周期阻滞，促进DNA修复和细胞凋亡。当胆汁酸长期反流至胃部时，上述累积效应可能会增加抑癌基因和癌基因的突变率，诱导胃黏膜癌变。

2.3胆汁与幽门螺杆菌的协同作用 幽门螺杆菌产生的尿素酶可分解尿素，产生的氨可与空泡毒素共同促进上皮细胞释放炎症介质，介导胃黏膜细胞损伤；此外，氨还可以中和胃酸，改变局部pH环境，解除胃酸对胃泌素的反馈抑制，促使G细胞分泌胃泌素，从而抑制幽门括约肌收缩，延缓胃排空，延长胆汁与胃黏膜的接触时间，加重胆汁反流[45]。反流的胆汁也可中和胃酸，当胃内pH≤3.5时，胃黏膜屏障受到破坏，胃液中氢离子弥散入胃黏膜，激活胃蛋白酶原，进而引起胃黏膜损伤，且幽门螺杆菌同时进入胃内，导致胃黏膜损伤的进一步加重[46]。由此可见，胆汁酸盐与幽门螺杆菌协同作用可加重胃黏膜的损伤。

2.4症状同源学说 早期胃癌缺乏典型症状，可表现为上腹部疼痛、反酸、胃灼热、恶心、乏力等消化道症候群，由于胆囊与胃的解剖位置邻近，胆囊结石合并胆囊炎时亦可出现相似症状，常导致诊断及病情的延误，大部分患者出现呕血、黑便、腹部包块及体重下降等临床表现时才就诊，往往已处于胃癌中晚期。电子胃镜检查是胃癌的主要确诊手段，对于部分消化道症状不典型且缺乏典型的消化性溃疡病史患者，往往仅行对胆囊结石具有高诊出率的腹部超声检查(简便易行、无痛)，但腹部超声诊断胃部疾病较局限，导致对胃部病变的忽略[47]。另有部分胆囊切除术后患者的原有消化道症状未能解除，在随后的胃镜及病理检查中发现胃癌[48]，表明胆囊疾病和胃部病变可能并存，甚至胃部病变可能早于胆囊结石出现，两者并非因果关系，故在胆囊切除术中，若发现胆囊结石的大小、胆囊的水肿坏死程度等与临床症状、体征不符时，应排除胃部病变的可能，以避免漏诊。

2.5病因共享学说 胆囊结石和胃癌共享许多相同的危险致病因素，包括高脂少纤饮食、吸烟、肥胖、家族遗传等。高脂饮食是胆囊结石的重要危险因素，主要机制可能为：一方面高胆固醇可以减弱胆汁肝肠循环，导致次级胆汁酸脱氧胆酸增多。①次级胆汁酸脱氧胆酸正反馈作用于肝肠循环使其时间延长，胆固醇吸收延迟；②次级胆汁酸脱氧胆酸促进肝细胞分泌胆固醇入毛细胆管；③次级胆汁酸脱氧胆酸还可通过神经反射影响胆囊动力，导致胆汁淤积。另一方面，高胆固醇可使Oddi括约肌松弛，导致胆囊中胆汁排空受阻，胆汁淤积，促进结石形成[49]。有报道表明，高脂饮食时，饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸和总胆固醇与胃癌的发展呈正相关，具有剂量反应模式，其主要机制可能包括增加炎症活动和促进黏膜异型增生等[50]。因此，共同的致病因素导致胆囊疾病和胃癌常伴随发生，但两者之间不一定有明确的因果关系。

3 小 结

胆囊结石是消化系统的常见疾病，其发病率呈逐年升高趋势。近年来，胆囊结石与胃癌的相关性受到广泛关注，结石伴随胆汁组分构成比和胆流动力学的改变可能间接参与了胃癌的发病过程；但随着随访时间的延长，胆囊切除术后胃癌的发病风险与胆囊结石并无明显相关性，因此，胆囊结石及胆囊切除术与胃癌发病的独立相关关系尚不明确。我国胃癌的发病率及病死率较高，严重影响了人们的健康和社会经济的发展，故对胃癌的一级病因学研究和预防显得尤其重要。值得注意的是，预防胆囊结石可能对减少胃癌的发病有积极作用；对于无手术指征的胆囊结石患者，应加强随访、定期复查；对于有明确手术指征的胆囊结石患者，应及时行胆囊切除术，可能有助于降低胃癌的发病风险；此外，由于胆囊疾病常与胃癌并存，因此临床医师在超声检查确诊胆囊结石后，应警惕胃癌或癌前病变的存在，避免漏诊。对胆囊结石及胆囊切除术病史与胃癌的的进一步临床研究将为胃癌的预防与治疗提供依据。