管状肠瘘非手术治疗的研究进展

王鑫宇，杨振涛，王国胜

(哈尔滨医科大学附属第一医院结肠直肠外科，哈尔滨 150001)

肠外瘘是外科医师面临的最具挑战性的疾病之一，死亡率高达10%[1]。其病因多为盆腹腔、腹膜后手术或创伤的继发性病理改变，也可在炎性肠病、放射性肠炎、重症胰腺炎、癌症及一些先天性疾病中出现。外科手术是最常见的原因，占75%～85%[1-2]。自发性肠外瘘以恶性肿瘤和炎性肠病最常见。根据瘘管的形态可将肠外瘘分为唇状肠瘘和管状肠瘘。唇状肠瘘是指肠管的黏膜外翻直接与皮肤接触形成唇状的瘘口，肠管瘘口与皮肤瘘口之间没有窦道。唇状肠瘘瘘口的输出量大，外翻的肠黏膜不易愈合，瘘口的肉芽组织生长缓慢，非手术治疗的愈合率较低，大多采用手术治疗[3]。管状肠瘘是指肠壁瘘口与腹壁外口之间有一段长短不一的弯曲或笔直的瘘道。管状肠瘘的成因不同，如炎性肠病、创伤以及外科手术等，已往对管状肠瘘的病理生理过程认识不够，主要以手术治疗为主。手术治疗存在创伤大、治疗费用较高等缺点，随着非手术治疗管状肠瘘的研究不断进展，逐渐衍生出以非手术治疗为核心的综合治疗手段。肠外瘘的成因不仅由瘘口感染、组织水肿等局部因素造成，还与患者本身营养状态差、内环境紊乱等全身因素有关。因此，肠外瘘的综合治疗是以全身治疗(如营养支持、全身抗感染)为基础，同时对于瘘口局部进行非手术干预，如使用冲洗引流法保持瘘口清洁、对于经久不愈的病损进行生物胶封堵促进愈合等。现就管状肠瘘的治疗进展予以综述。

1 引流管冲洗在管状肠瘘治疗中的应用

在管状肠瘘形成早期，肠腔内容物外溢，造成周围组织感染，形成局部脓肿，逐渐形成局限性腹膜炎，坏死的组织及脓液不能及时排出，最终导致脓毒血症甚至危及生命。盆腹腔手术特别是胃肠道手术后的患者，若有发热、腹痛、局部腹膜炎体征，应警惕肠瘘的发生。研究表明，管状肠瘘的愈合情况与瘘口周围组织的炎症反应程度密切相关，若炎症反应及感染在早期得到有效控制，坏死的组织及脓液得到充分引流，瘘口可逐渐缩小直至自愈[3]。因此，保持局部引流通畅在治疗中起关键性作用。常用方法是从肠瘘外口插入或利用手术中留置的腹腔引流管注入造影剂，在X线引导下对造影剂的分布进行动态观察，明确瘘的部位、大小、瘘管的长度和走行，有无脓腔，调节引流管位置。也可选用水溶性造影剂进行全消化道造影或灌肠造影，造影时发现造影剂外渗可明确肠瘘情况[3-5]。1970年以前对于管状肠瘘的治疗通常利用术中常规放置的硅胶引流管被动引流。由于管径较小，易发生引流管堵塞引流，形成局部坏死、脓肿、感染物，同时肠液会腐蚀加重肠瘘甚至导致腹腔出血危及生命。

随着双套管冲洗在临床的广泛应用，引流不彻底的问题得到了有效改善。双套管主要由多孔外套管、负压引流管、持续进水管三部分组成。多孔外套管前端为盲端，避免因负压吸引力过大造成肠壁二次损伤，压力以150 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)左右为宜，管壁的多个侧孔有利于外溢的肠内容物及坏死组织引出。负压及时吸走外溢肠内容物，可在一定程度上减轻创面组织水肿，加速感染性窦道愈合[6-7]。进水管的持续冲洗作用可以保持周围清洁，防止坏死组织堵塞引流管。同时0.9%氯化钠溶液为细胞生长提供了适宜的环境，有利于窦道愈合[8-9]。陈祥珍和廖丽[4]研究发现，与传统的引流管相比，使用双套管冲洗治疗管状肠瘘可明显改善引流不畅和堵管的问题，缩短住院时间，减少住院费用，同时较使用传统引流管组引流量明显减少，患者的各项指标明显改善。李乐等[5]的研究同样支持这一观点，管状肠瘘合并腹腔感染时，双套管冲洗引流治疗的效果确切。随着科学的发展，目前临床上多采用多孔三腔引流管，可以通过负压引流主动引流腹腔积液和坏死组织，有效控制腹腔感染，与传统的简易双套管相比可以减少引流管堵塞的情况[6]。引流冲洗作为减轻局部感染状态的方法，在管状肠瘘的治疗中发挥着不可替代的作用。

2 抗感染治疗在管状肠瘘治疗中的应用

在管状肠瘘的非手术治疗中抗感染治疗始终处于关键地位。有25%～75%的术后肠瘘患者伴发脓毒血症[1]，肠瘘发生后，局部感染未得到有效控制而进一步发展为弥漫性腹膜炎，细菌及毒素吸收入血引起全身性感染[10]。尽早行抗感染治疗可有效预防脓毒血症的发生，从而降低管状肠瘘的病死率。在致病菌未明确前，可经验性应用广谱抗生素及甲硝唑治疗，以尽量覆盖革兰阴性菌，随后根据药物敏感试验的结果，针对特定病原体调整用药[10-12]。

对于未合并脓毒血症或其他感染的患者，不建议常规使用抗生素治疗，以避免耐药细菌和真菌感染[11]。同时可通过微生态营养，提供结肠黏膜的特异能源物质(如短链脂肪酸或膳食纤维)来改善菌群失调，必要时提供正常细菌(如乳酸杆菌)维持肠道菌群的稳态。在控制感染的同时，应预防和治疗由于感染而引起的多器官功能障碍：对于发生呼吸功能障碍和肾功能障碍的患者，应早期建立呼吸支持和肾脏替代治疗，以纠正急性呼吸窘迫综合征并维持肾小管的灌注，从而提高生存率[13]。

3 营养支持在管状肠瘘治疗中的应用

在肠瘘瘘口输出量较大时，患者出现营养不良和内环境紊乱，此时治疗的重点是营养支持。临床上主要应用的营养支持方式有肠外营养与肠内营养两种，根据患者的实际情况合理选择不同营养方式，以加快瘘口愈合。

3.1肠外营养 管状肠瘘患者在引流管冲洗治疗中大量营养物质随肠液从瘘口丢失，处于负氮平衡状态，严重者甚至出现恶病质[14]。营养不良和蛋白质合成障碍在一定程度上影响抗生素发挥作用，从而影响抗感染治疗[15-16]。因此，近年来营养支持治疗被认为是管状肠瘘非手术治疗中的标准治疗方法，且应贯穿治疗的全过程。临床上通常采用肠外营养和肠内营养相互补充的方式进行营养支持，通常在肠瘘发生后2～3 d即可开始全胃肠道外营养。早期管状肠瘘患者的静脉营养支持应坚持低热量、高蛋白的摄入原则[17]。在管状肠瘘发生早期，机体主要的变化是内环境紊乱，水分及电解质的大量丢失导致酸碱平衡失调，因此治疗的重点应是纠正内环境紊乱[18]。

肠外营养液可采用三大营养素与维生素、多种离子混合配置的方式，根据实际情况灵活调整。根据患者的营养状态进行调整，可采用热量104.6 kJ/(kg·d)、氮量1.0～1.5 g/(kg·d)的配比。当患者合并明显的腹腔感染时，应适当增加热量的比重(10%～15%)。同时，应提高维生素和微量矿物质的摄入量，尤其是长期存在的小肠瘘的患者，可能需要补充铜、叶酸和维生素B12[19-20]。

3.2肠内营养 营养状况是管状肠瘘患者死亡的重要预测因素。但长期使用静脉营养会造成患者肠道屏障功能受损、肠道菌群紊乱、肝功能异常以及贯穿肠外营养治疗全过程的中心静脉感染。对于瘘口较小，流量少的单纯管状肠瘘，或瘘的远端有足够长的肠管供应吸收的患者，应尽可能地以肠内营养为主[20-21]。肠内营养可以保护肠黏膜及肠屏障，加速康复，满足患者心理及生理需求，减少治疗费用。因此，在患者病情允许的情况下，应尽早开始肠内营养治疗[22]。患者开始进行肠内营养时应逐渐增加营养液浓度、剂量及输注速度，同时密切监测消化道的耐受性，即遵循低剂量(0.5 L/d)、低浓度(12%)、低输注速度(0.05 L/h)的原则[20]。

肠内营养的关键在于管饲途径的选择，对于高位小肠瘘可采取X线引导下置入鼻饲管旷置瘘口的方式向远端置管的措施，也可在瘘口远端行小肠造口术，进行小肠液的回输[23]。对于低位小肠瘘及结肠、直肠瘘，可在窦道形成后采用肠内营养液或无渣饮食经口喂养。

3.3营养支持联合应用激素调节类药物 在传统营养治疗的基础上加用激素调节类药物，可明显减轻人工喂养的营养结构差异所致的临床症状，缩短治疗时间。其中最常使用的激素调节类药物包括生长抑素及其类似物与抑酸药。生长抑素可以有效地抑制消化器官的外分泌功能，还可以抑制胃、肠管及胆囊平滑肌的运动和收缩功能。患者在使用后，胃泌素、胆囊收缩素、分泌素、胰岛素、胰高血糖素和血管活性肠肽在内的各种激素分泌下降，消化液的产生也有明显减少。

但在管状肠瘘的治疗中是否常规应用生长抑素还存在争议。Coughlin等[24]研究表明，在肠瘘治疗中使用生长抑素可以明显提高肠瘘的自愈率、缩短治疗时间，其类似物也可以缩短治疗时间但不能提高瘘口的自愈率。黎介寿等[25]的研究表明，使用生长抑素及其类似物可减少瘘管输出，缩短瘘管愈合时间，加速康复。但大剂量使用生长抑素会抑制蛋白质合成和组织生长速度。在瘘管输出量较大时，应使用生长抑素及其类似物减少瘘管输出量，患者营养状态好转时，应逐渐减少生长抑素的使用量[26]。

H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂等抑酸药物有助于预防胃炎和应激性溃疡的发生，同时可减少瘘管输出量，从而更易控制电解质和酸碱失衡。虽然激素调节类药物在管状肠瘘的治疗上是否具有确切效果仍有待更多的数据支持，但普遍观点认为对于高输出量的管状肠瘘，使用生长抑素等药物是有必要的。

4 胶封堵法在管状肠瘘治疗中的应用

在非手术治疗方法中，胶封堵法具有操作简单、经济、损伤小等优点。近年来临床上尝试使用不同的材料对瘘道进行封堵，均在一定程度上取得效果。因此，胶封堵法逐渐成为肠外瘘非手术治疗研究的热点之一。

4.1纤维蛋白胶治疗管状肠瘘 纤维蛋白原及凝血酶复合物富含多种生长因子，可促进组织细胞再生、加速伤口愈合。临床上对于瘘引流通畅、已形成稳定窦道的管状肠瘘患者，可尝试采用胶封堵法的方式消除瘘口。同时纤维蛋白胶还具有使用方便、对人体无害等优点，逐渐应用于临床[27]。王新波等[28]对临床上27例因手术或外伤导致的管状肠瘘患者使用纤维蛋白胶封堵治疗，结果显示，有25例患者在2周内获得治疗成功，且随访后未出现复发。Chapman等[29]采用回顾性分析的方式研究了34例年龄23～87岁因术后吻合口漏形成管状肠瘘的患者，患者均采用纤维蛋白胶治疗，有23例获得成功，免于二次手术，治愈率为68%，表明纤维蛋白胶疗法可能是常规引流管引流治疗的有效辅助手段，可以促进管状肠瘘闭合，特别是对于瘘管直径<5 mm的患者效果更好，但是仍需更大样本的前瞻性研究确认纤维蛋白胶对不同类型肠瘘的效果。综上，对于低流量、瘘口直径小的管状肠瘘患者，可以考虑使用纤维蛋白胶治疗。

4.2富血小板纤维蛋白胶治疗管状肠瘘 近年来血小板制品因具有良好的组织修复功能受到人们的关注。其中最具代表的是富血小板纤维蛋白原，主要通过自体血液离心制得。富血小板纤维蛋白原的主要结构是纤维蛋白支架，其内富含细胞因子。细胞因子能够有效地促进细胞增殖分化，纤维蛋白支架能为各种细胞因子和组织生长因子提供结合位点，增加细胞因子及组织因子作用时间，使其缓慢释放，从而达到促进组织愈合、修复和再生的目的。因此，被广泛地应用于口腔外科、整形外科和创伤外科等领域[30-31]。

富血小板纤维蛋白对组织愈合的促进作用，抑制炎症反应和抵抗细菌作用以及良好组织相容性为其成为理想的管状肠瘘封堵材料奠定了理论基础。Wu等[32]将145例不同原因导致的管状肠瘘患者进行分组，其中试验组75例使用富血小板纤维蛋白原胶治疗，对照组70例采用营养支持、瘘口引流、抗生素治疗等传统的非手术治疗方法。结果显示，两组瘘口闭合率比较差异无统计学意义，在试验期间除3例患者失访外，其余患者瘘口均闭合，试验组瘘口的平均闭合时间短于对照组(7 d比23 d)，患者康复速度更快。由此可见，富血小板纤维蛋白作为新兴的生物材料，在管状肠瘘的治疗方面有很好的应用前景，但是其在复杂肠瘘中的应用仍需要进行更多的研究。

4.3其他封堵材料的疗效评价 受封堵材料以及肠瘘类型的影响，胶封堵在管状肠瘘的治疗中取得的疗效具有很大的不确定性，往往不能通过一次操作达到治愈的目的。刘继军和许杰[33]采用吸收性明胶海绵封堵法成功治疗了12例不同原因导致的肠瘘患者，其中3例阑尾残端瘘患者封堵1次成功，3例十二指肠瘘患者封堵3次成功，5例胃肠道吻合口瘘患者封堵2～3次成功，1例腹部刀伤患者封堵5次成功。吸收性明胶海绵方案因经济实用、材料易获得和操作简便适宜在基层医院使用。吴科仕[34]使用α-氰基丙烯酸正丁酯为材料，对33例不同原因导致的管状肠瘘患者实施胶封堵术，结果显示，与使用氧化锌治疗瘘口的对照组相比，试验组患者的瘘口愈合率更高，住院时间更短，同时患者胃肠功能恢复更快。此外，有研究使用脂肪干细胞修补瘘口也取得一定效果[35]，但是使用以上材料进行封堵的治疗方法因患者例数少，是否具有普遍性及确定性效果仍待进一步研究。

5 微创技术在管状肠瘘治疗中的应用

内镜技术的不断发展为内镜下治疗管状肠瘘提供了技术及理论支持。医师使用内镜夹在内镜下夹闭局部炎症反应轻的小瘘口，在临床上取得了良好的治疗效果。Mercky等[36]利用内镜夹在内镜下夹闭瘘口的方式治疗30例胃肠瘘患者，发现该技术对于直径<2 cm的瘘口有很好的效果。Mukewar等[37]对56例患者进行了内镜下缝合瘘口的治疗，其中13例患者仅通过单次内镜下缝合操作就能达到治愈，表明对于缺损较大的瘘口(直径>12.5 mm)使用内镜下缝合的方法可以有效提高瘘口的闭合率，同时该技术还可以联合内镜夹技术使用。但是这种方式对操作者的技术提出了更高的要求，同时有可能造成肠道的狭窄。此外，还可在内镜下置入支架，进行腔内隔绝治疗管状肠瘘，在置入支架后肠腔的连续性得以重建，可以封闭瘘管，加速瘘道愈合[38]。随着3D打印技术的应用，根据患者瘘口情况设计支架从而采取个性化的治疗方式逐渐被应用于临床[39]。内镜下治疗管状肠瘘以创伤小、费用低、患者满意度高等优点成为管状肠瘘治疗新的研究方向，但是该技术的开展存在支架置入操作难度大、支架移位等问题，同时受瘘口大小以及医疗设备条件所限制。

6 小 结

尽管肠瘘的诊断和治疗已经取得了明显的进步，但死亡率仍较高，住院时间长、费用过高等问题仍需继续探讨。目前临床上对于管状肠瘘的非手术治疗方式的选择尚未达成共识，也没有相关的指南，大多是经验性治疗。根据产生肠瘘的具体原因以及影响肠瘘愈合的具体情况，如肠瘘类型、营养状态、全身合并疾病等进行分析，从而采取腹腔冲洗、营养支持、药物调节、胶封堵等非手术措施进行组合或联合应用，以达到促进瘘口自愈的目的，尽量避免二次手术带来的损伤。管状肠瘘一般先进行系统的非手术治疗，同时仍要把握手术时机，必要时采取剖腹探查、引流等辅助性手术或肠段切除、修补、造口等确定性手术[3，40]。相信随着重症医学、药学、医学材料学等相关学科的发展，肠瘘的诊疗策略将会取得更大的进展。