椎管内阻滞下丙泊酚镇静导致不良反应的因素

张铧文，孙波，李恩有

(哈尔滨医科大学附属第一医院麻醉科，哈尔滨 150001)

丙泊酚是目前最常用的静脉麻醉药，属于烷基酚类化合物，这种化合物能够对动物产生催眠作用。丙泊酚的药动学模型可以用三室模型来描述，具有迅速分布和迅速消除的特点。丙泊酚通过激活γ-氨基丁酸受体-氯离子复合物，发挥镇静催眠作用，是目前广泛应用于临床椎管内阻滞麻醉后清醒镇静的药物[1](2275-2277)。丙泊酚静脉输注的时-量相关半衰期随着连续输注时间的增加而延长，并能够逐步增加患者的镇静深度，增加了患者麻醉管理中不良反应的发生率[1](824-829)。随着我国社会逐步进入老龄化，高龄患者群体数量逐年增加，且由于老年患者机体储备功能、各器官功能和代谢水平逐步下降，出现丙泊酚清醒镇静不良反应的概率随之增加，也可能导致多种不良反应同时出现，从而影响预后、住院时间、医疗费用和远期生存率。为避免丙泊酚在镇静过程中因用量过多而导致患者进入全身麻醉状态、呼吸抑制或镇静过深，从而发生术后认知功能改变等不良事件，应患者根据病情和外科允许的条件下，尽量避免或者减少丙泊酚输注不良反应的发生[2-3]。现就椎管内阻滞下丙泊酚镇静导致不良反应的因素予以综述。

1 血流动力学反应

由于椎管内阻滞本身所导致的下肢血管扩张和肌肉松弛效应，导致患者回心血量减少，血压下降。但在一些研究中发现，与基础水平相比，低位阻滞组肱动脉平均动脉压降低21%，而高位阻滞组降低44%，收缩压和舒张压也呈比例降低，当收缩压降至约90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)时，血压正常的患者脉压显著降低；心排血量方面，低位阻滞组心排血量最大平均减少16.2%，高位阻滞组心排血量最大平均减少31%，心脏指数也随之降低；心率方面，在椎管内阻滞麻醉、无物理或精神刺激、稳定后以及不使用血管收缩药的情况下，基础意识患者的心率均匀下降；肺动脉压方面，所有受试者肺动脉压均降低，与平均静息水平相比，低位阻滞组最高降低17.4%，高位阻滞组最高降低34.2%，高位阻滞组患者肺动脉压降低达5 mmHg；尽管丙泊酚用于全身麻醉诱导和清醒镇静可以有效且安全地进行，但心肺不良事件却屡见不鲜，两者结合则加重了患者血流动力学的不稳定性[1-5]。

2 呼吸抑制

麻醉后监测治疗室危重呼吸事件定义为任何需要干预的意外低氧血症(血红蛋白氧饱和度<90%)、低通气(呼吸频率<8次/min或动脉二氧化碳张力>50 mmHg)或上呼吸道阻塞(喘鸣或喉痉挛)[6-7]。丙泊酚对代谢性通气控制有抑制作用，可引起急性对高碳酸血症呼吸反应的抑制，这种反应是通过外周化学感受器环介导的[8]。尽管丙泊酚是世界范围内广泛应用的镇静药，但也具有一定的不良反应。首先是丙泊酚剂量因素，有学者研究了丙泊酚剂量对呼吸抑制的影响，获得了丙泊酚对呼吸抑制的效应室浓度EC5、EC4和EC50，其中丙泊酚对呼吸抑制的EC5为0.003 09 mg/L(95%CI2.60 mg/L～3.58 mg/L)，EC4为0.003 18 mg/L(95%CI2.57 mg/L～3.80 mg/L)，EC50为0.003 99 mg/L(95%CI2.33 mg/L～5.61 mg/L)，研究得出，丙泊酚用于腰部麻醉时呼吸抑制有效部位的EC5、EC10、EC50分别为0.003 09 mg/L、0.003 18 mg/L和0.003 99 mg/L[9]。其次，可能与术中丙泊酚和阿片类镇痛药联合应用所产生的协同作用导致的呼吸抑制有关，这一观点在某些研究中被证实，与单独使用芬太尼或丙泊酚相比，芬太尼和丙泊酚联合使用可增加呼吸抑制和呼吸暂停的风险[10-11]。另外，Kim等[12]的研究发现，每小时呼吸暂停和呼吸抑制数量指数较高的患者STOP-Bang评分、阻塞性睡眠呼吸暂停评分和修改的马氏分级(Mallampati)均较高。

3 镇静过深

由于老年人对麻醉药物更为敏感，并且患者的术后认知功能障碍和谵妄风险高于年轻患者，所以老年患者在椎管内阻滞期间的镇静深度要明显区别于全身麻醉。有研究将椎管内阻滞患者分为常规丙泊酚镇静组(RP组)和目标镇静深度在警觉/镇静评分4～5组(TS组)，结果显示，RP组的脑电双频指数与全身麻醉镇静水平相符的持续时间占手术时间的32.2%，虽然术中脑电双频指数平均值从71±16增加到88±9(P=0.001)，但TS组持续时间占手术时间的5%仍可观察到全身麻醉的发生；总之， RP组(15例)中有13例(87%)患者经历全身麻醉期，TS组(25例)中有11例(44%)患者经历全身麻醉期(P=0.010)，因此改变常规做法，使镇静剂滴定到临床确定的目标镇静水平可以减少但不能消除这一事件的发生[13]。另一方面，男性和女性的生理构造不同，女性由于心排血量、肝脏血流量等原因，其中央室容积明显小于男性，因此男性的中央室丙泊酚血浆清除率高，而周边室清除率低[12]。同时，女性比男性具有更高的丙泊酚葡萄糖醛酸(1.25倍)、4-羟丙酚-1-葡萄糖醛酸(2.1倍)和4-羟丙酚-4-葡萄糖醛酸(1.7倍)水平[14-15]。

在患者椎管内阻滞麻醉期间，丙泊酚与其他种类镇静药(如咪达唑仑、右美托咪定)、镇痛药(如骨折患者术前应用芬太尼镇痛)具有协同作用，具体表现为增强了丙泊酚的镇静和镇痛作用，从而减少了丙泊酚的用量；丙泊酚与其他种类镇静药联合应用较丙泊酚与术前镇痛药物联合应用所需要的剂量更少，达到所需要的镇静效果更快，因此，丙泊酚复合其他种类镇静药物时，需要随时观察患者呼吸的变化，以调节丙泊酚的输注剂量，避免呼吸抑制的发生[16-20]。

4 过敏反应

丙泊酚导致严重过敏反应的机制目前尚不清楚，变应原可能是丙泊酚本身，也可能是丙泊酚的载体，其机制可能是通过免疫球蛋白E或非免疫球蛋白E介导的变态反应或类过敏反应，这两者均可以激活肥大细胞和嗜碱粒细胞，并进一步释放更多的免疫因子，导致严重的过敏反应；在丙泊酚产生的过敏反应中，皮肤红斑、循环系统不良事件(如休克)和气道痉挛水肿最为常见[21]。同时，关于丙泊酚过敏的报道称，丙泊酚过敏可能是因为过敏患者自身对卵磷脂、大豆油等成分过敏，进而导致对丙泊酚中的卵磷脂和大豆油产生过敏反应[22-24]。但Asserhøj等[23]在调查具有特异性免疫球蛋白E的患者是否对丙泊酚过敏时发现，丙泊酚过敏与鸡蛋、大豆、花生过敏反应无相关性。因此，丙泊酚过敏反应的具体机制仍需要研究和探讨。

5 注射痛

丙泊酚注射痛是一个常见的临床问题，丙泊酚的注射痛可能与注射液中丙泊酚的浓度有关，例如丙泊酚-Lipuro具有允许更大比例的丙泊酚溶解于适宜的油相中，可显著减轻疼痛[25]。有研究发现，丙泊酚的脂质溶剂可激活血浆激肽释放酶-激肽原系统，产生缓激肽，从而改变注射的局部静脉，外周静脉的这种修饰可能增加水相丙泊酚与血管游离神经末梢之间的接触，导致丙泊酚引起的疼痛加重[26-28]。而在注射部位皮肤上涂硝酸甘油软膏可以减轻丙泊酚的注射痛，基于这一点，Yuan等[28]研究了液体预负荷引起的静脉血管扩张是否能减轻疼痛，并指出在丙泊酚注射前用500 mL血浆Lyte A或Gelofusine预负荷可有效减轻丙泊酚引起的疼痛。

6 丙泊酚输注综合征

丙泊酚虽然是一种短效的麻醉药，但在罕见的情况下，可能发生一种危及生命的并发症——丙泊酚输注综合征，但其病理生理机制目前尚不明确。有研究表明，丙泊酚具有解偶联作用，另一些研究则表明丙泊酚可抑制复合物Ⅰ或复合物Ⅳ或引起细胞色素C和细胞色素aa3氧化增加，又或者可抑制线粒体脂肪酸代谢[29]。虽然确切的相互作用机制并不清楚，但大多数假说都指向了线粒体的方向。有研究发现，麻醉开始前，肝脏中的复合物Ⅱ+Ⅲ/柠檬酸合成酶的活性比值为0.46(0.25)，骨骼肌中的活性比值为0.23(0.05)，麻醉20 h后，比值分别下降至0.17(0.03)和0.12(0.02)；单独测定时，复合物Ⅱ+Ⅲ的活性保持正常；在丙泊酚输注综合征急性期接受治疗的1例患者其骨骼肌也显示出复合物Ⅱ+Ⅲ的活性选择性降低，由此得出，丙泊酚对呼吸链电子流有抑制作用，辅酶Q是丙泊酚与呼吸链相互作用的主要位点[29]。另一研究则指出，丙泊酚输注综合征是长期输注丙泊酚的危重患儿罕见但危及生命的并发症，对患儿血液滤过前的生化分析表明，血浆中麦芽酰卡尼汀(3.3 μmol/L)和C5-酰卡尼汀(8.4 μmol/L)浓度显著升高，血液滤过后则恢复正常；这种患儿血液滤过前后血浆中麦芽酰卡尼汀和C5-酰卡尼汀的浓度变化与长链酰基肉碱酯进入线粒体的损伤以及线粒体呼吸链在复合体11处失效导致的脂肪酸氧化的特异性破坏相一致[30]。有研究发现，当丙泊酚平均剂量增加>1 mg/kg时，出现丙泊酚输注综合征的概率为1.93(95%CI1.12～3.32，P=0.018)，并且建议在重症监护病房不宜长期以高于5 mg/(kg·h)的速率输注丙泊酚镇静[31]。

7 丙泊酚导致术后认知功能改变

术后认知功能改变是老年患者手术后最常见的并发症之一，老年患者是一个特殊的人群，神经系统和功能储备进行性丧失与衰老有关。虽然大多数老年患者随着年龄的增加产生相应的生理代偿功能是足够的，但当机体处于应激状态(包括疾病、手术)时，生理储备功能受限就会表现出来。而神经系统储备功能的减少表现在有用的日常生活活动降低、对麻醉药品敏感性增强，出现围手术期谵妄和术后认知功能障碍的风险升高[32]。因此，丙泊酚镇静用药剂量、浓度、输注丙泊酚的方式和速度均可以导致患者术后认知功能障碍这一不良事件的发生[1](2283-2285)。有研究发现，在随机分组的老年患者中，深镇静组与浅镇静组术后认知功能改变发生率比较差异无统计学意义，但在采用Charlson共病指数比较有合并症和无合并症分组中发现，在低共病指数时，较深的镇静深度比较浅的镇静深度术后认知功能改变风险增加1倍，所以，在共病指数为0时，较浅的镇静水平有利于降低术后认知功能改变的风险[32]。

8 远期生存率降低

在椎管内阻滞期间，镇静深度可能是一个影响患者远期生存率的因素，这一点在老年患者中尤为明显。Brown等[33]对术中镇静深度、共病指数评分与患者病死率的关系进行了研究，结果发现，在椎管内阻滞期间，丙泊酚轻度镇静组患者从术后开始到死亡的时间是深度镇静组的4.47倍；在诺丁汉评分>4的患者中，轻度镇静组的1年病死率比深度镇静组降低，轻度镇静组从术后到死亡的时间比深度镇静组长，轻度镇静对生存率的有益影响在具有较高共病性评分(Charlson或Nottingham评分>6)的患者中较为明显，这反映了在椎管内阻滞期间，与深度镇静相比，轻度镇静患者的1年病死率显著降低，生存时间显著增加；此外，为了评估术后认知功能改变是否为镇静深度和病死率之间的中介，调整了分组情况，结果发现，轻度镇静患者与深度镇静患者1年病死率的估计危险比没有改变，表明术后认知功能改变不太可能是导致术后短期死亡的疾病。

9 其他因素

患者的疾病状态和一般状态是影响丙泊酚不良反应发生率的重要因素。例如，重要脏器损伤或功能不全时，丙泊酚的不良反应发生率较高，尤其是肝肾功能不全的患者，丙泊酚的排泄会相对延迟，丙泊酚在体内蓄积，从而导致镇静过深或呼吸抑制等不良事件[16,34]。而甲状腺功能亢进患者对丙泊酚的清除率则显著提高，达到理想的镇静深度可能需要更大的剂量或输注速度[18]。休克患者大量失液，中央室容积减少导致丙泊酚在血液中的浓度增加，从而导致清除率降低，丙泊酚的输注剂量也应随着镇静深度的改变而重新调整；相反的，大量补液后的血液稀释、中央室容积增加导致丙泊酚清除率增加，作用时间缩短，丙泊酚所需剂量增加[17]。另一方面，患者的一般状态也是影响丙泊酚用量所需要考虑的因素。患者呼吸系统、循环系统和神经系统状态，心肺功能储备、肝肾功能储备等因素同时影响着丙泊酚的用量，丙泊酚具有降低血压、心率和潮气量的作用，用量过大容易导致循环系统波动(如血压下降超过20%、心率<50次/min或者呼吸频率<8次/min、血氧饱和度<93%)，因此，一般状态差、疾病状态严重、手术情况复杂的患者应根据患者状态和手术需要酌情适量调整丙泊酚输注剂量和速度[21，35]。

10 小 结

椎管内阻滞期间丙泊酚镇静出现不良反应的类型、导致不良反应发生的因素多种多样，不良反应可能单独出现，也可能多种不良反应同时发生。因此，在临床工作中，用丙泊酚镇静前考虑患者的年龄、性别、体质指数、疾病类型、美国麻醉医师协会分级、术前认知功能及丙泊酚输注方式等因素是十分必要的，以此确定患者适宜的丙泊酚输注方式和输注剂量，并在输注过程中随时观察患者各项生命体征和意识状态，在减轻患者焦虑紧张的情况下，尽量减少不良反应的发生，以达到患者、医师满意的术中镇静效果。