降胆固醇新药——贝培多酸(bempedoic acid)及其与依折麦布(ezetimibe)的复方片剂

陈本川

(湖北省医药工业研究院有限公司，武汉 430061)

血脂异常在全世界范围内是最常见的疾病之一，动脉粥样硬化是引起心脑血管疾病(cerebrovascular disease，CVD)的主要病因之一。低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平与CVD的正相关性研究表明，早期开始降低LDL-C治疗对减少心血管事件的发生率可发挥最大的作用。以LDL-C升高为特征的血脂异常，过去和现在的主要治疗方法仍然是以他汀类药物为主。尽管目前有足够的、安全有效的治疗降脂药物，仍有大量患者无法达到2016年5月在欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology，ESC)上公布的新版《欧洲心血管疾病预防指南》的标准，预防CVD的LDL-C目标值1.8 mmol·L-1(70 g·L-1)。在整个欧洲，心血管疾病是导致每年超过400万例死亡的主要原因之一。在美国，2014—2015年，包括脑卒中在内CVD支出为3512亿美元，主要是医疗保健服务、药物和生产力下降的成本。有6260万美国成年人LDL-C水平升高。而在中国，国家心血管病中心在《中国心血管病报告2018》[1]中指出：中国心血管病患病率及病死率仍处于上升阶段。在现有的2.9亿例CVD患者中，脑卒中1300万例，冠心病1100万例，肺源性心脏病500万例，心力衰竭450万例，风湿性心脏病250万例，先天性心脏病200万例，高血压2.45亿例。从2009年起，农村心血管病病死率持续高于城市水平。农村和城市心血管病死亡占全部死因的比率分别为45.5%和43.16%。1980—2016年，中国CVD患者出院人次数年均增速为9.85%，快于同期出院总例次数的年均增速(6.33%)。CVD中各病种出院人次数年均增速排位依次为脑梗死(12.16%)、缺血性心脏病(11.42%)、急性心肌梗死(10.73%)、颅内出血(9.48%)、高血压(7.45%)、高血压性心脏病和肾脏病(5.77%)、风湿性心脏病(1.20%)。自2004年以来，我国急性心肌梗死、颅内出血、脑梗死住院总费用年均增长速度分别为29.15%，16.88%和22.24%。2016年急性心肌梗死次均住院费用约为2.6万元，颅内出血约为1.8万元，脑梗死为9387元。全世界对治疗血脂异常的注意力放在积极降低LDL-C上，这导致他汀类药物与其他非他汀类药物疗法的组合使用成为临床需求的药物。早在2004年3月前，美国Esperion制药公司现任负责人就致力于研制调节高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)疗法的工作。研制与开发一种非他汀类先导候选产品：三磷酸腺苷(ATP)-柠檬酸裂合酶(ATP-citrate lyase，ACL)抑制药——bempedoic acid，用于降低内源性胆固醇，并通过上调LDL受体，使低LDL-C水平升高，减少肌肉相关副作用。bempedoic acid暂译名为贝培多酸，亦译为本培酸、贝培二酸、贝派地酸和贝派度酸等。代号为ETC-1002或ESP-55016。英文化学名为8-hydroxy-2，2，14，14-tetramethyl- pentadecanedioic acid，中文化学名为8-羟基-2，2，14，14-四甲基十五烷二酸。除了作为单一疗法的贝培多酸片之外，该公司还开发贝培多酸与尼曼匹克C1型类似蛋白(niemann-pick C1 like 1，NPC1L1)转运体的胆固醇吸收抑制药——依折麦布(ezetimibe)固定剂量组合的贝培多酸复方片(以下简称复方片)。可抑制小肠中胆固醇的吸收，降低肝脏细胞里胆固醇的含量，促使循环中胆固醇的吸收增加，从而降低血液中胆固醇含量。用于辅助饮食治疗原发性高脂血症，混合型高脂血症，纯合子家族性高胆固醇血症和纯合子谷甾醇血症(植物固醇血症)。依折麦布是美国默沙东制药公司研制的降低LDL-C水平的抗高血脂药，美国FDA于2002年10月25日批准上市。至今已在全世界100多个国家批准依折麦布片和多种他汀类复方片用于临床治疗使用。我国从2011年7月及2013年3月起，已分别批准默沙东新加坡分公司依折麦布片和依折麦布辛伐他汀复方片进口，有效期延续至2023年10月。Esperion公司于2019年5月5日向美国食品药品管理局(FDA)递交贝培多酸薄膜包衣片及其与依折麦布复方片的新药上市申请(NDA)，美国FDA分别于2020年2月21日和26日批准贝培多酸薄膜包衣片及其与依折麦布复方片上市，商品名为Nexletol®及Nexlizet®。2019年1月14日，美国Esperion制药公司与日本第一三共制药欧洲分公司签署许可协议，许可该公司包括瑞士在内的在欧洲经济区对贝培多酸及其与伊折麦布的复方片剂独家进行开发、上市、生产和商业化经营权。2020年4月7日欧盟批准日本第一三共制药欧洲分公司贝培多酸及其与伊折麦布的复方片剂可临床使用，2020年4月24日欧洲药品管理局(EMA)批准这2种片剂上市，商品名分别为Nilemdo®和Nustendi®[2-6]。

1 非临床药理毒理学

1.1致畸、致突变 ①贝培多酸：无基因毒性，体外致突变Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验为阴性。小鼠和大鼠体内微核试验及肝脏comet试验均为阴性。在大鼠为期2年的致癌性研究，给予Wistar大鼠分别喂饲贝培多酸3，10和30 mg·kg-1·d-1，贝培多酸30 mg·kg-1·d-1剂量组观察到雄性大鼠肝细胞腺瘤及腺癌、甲状腺滤泡细胞腺瘤及腺癌、胰岛细胞腺瘤及腺癌的发生率增加，此剂量组按血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)估算，大鼠药物的接触量相当于人用最大推荐剂量(maximum recommended human dose,MRHD)。在小鼠为期2年的致癌性研究中，给予CD-1小鼠分别喂饲贝培多酸25，75和150 mg·kg-1·d-1，结果观察到75和150 mg·kg-1·d-1剂量组雄性小鼠肝细胞腺瘤及腺癌的发生率增加，这2个剂量组对小鼠的药物接触量相当于MRHD。在啮齿动物中，所观察到肝脏和甲状腺肿瘤的结果与过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)α-激动药，如贝特类降血脂药一致，这些肿瘤不会转化为对人类的风险。胰岛细胞肿瘤与人类相关性尚不清楚。遗传学毒性的正规研究尚未发现贝培多酸有任何致突变或致裂变的潜能。②依折麦布：对大鼠和小鼠进行一项为期104周致癌性研究，雄大鼠剂量为1500 mg·kg-1·d-1，雌大鼠剂量为500 mg·kg-1·d-1，小鼠剂量为500 mg·kg-1·d-1，按依折麦布AUC0-24h估算，分别约为人用日剂量10 mg的20和150倍的接触量，未观察到大鼠或小鼠肿瘤的发生率有统计学意义的增加。依折麦布无遗传学毒性，体外试验，鼠伤寒沙门菌和大肠埃希菌无论代谢物是否活化，微生物诱变Ames试验为阴性：体外人外周血淋巴细胞染色体畸变实验，无论代谢物是否活化均无细胞碎屑形成；小鼠体内微核试验也无基因毒性[2-6]。

1.2对生殖能力的影响 ①贝培多酸：在大鼠生育能力和早期胚胎发育研究中，分别给雄、雌性大鼠喂饲贝培多酸10，30和60 mg·kg-1·d-1，雄鼠在交配前连续给药28 d，雌性在交配前连续给药14 d，直至妊娠第7天，在母鼠不出现毒性的情况下，未观察到对雌鼠的生育能力有不利影响；对雄鼠的生育能力无影响，但在60 mg·kg-1·d-1剂量组，为9倍MRHD，观察到雄鼠精子数量减少。②依折麦布：雄、雌性大鼠喂饲依折麦布剂量高达1000 mg·kg-1·d-1，按AUC0-24 h估算，相当于人用日剂量10 mg的7倍接触量，对大鼠无生殖毒性[2-6]。

2 临床药理毒理学

2.1作用机制 复方片含有贝培多酸和依折麦布。通过抑制肝内胆固醇的合成和肠道吸收，降低LDL-C的升高。①贝培多酸：贝培多酸是ACL抑制药。通过抑制肝脏胆固醇的合成，降低LDL-C。ACL是胆固醇生物合成途径中3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的上游酶。贝培多酸及其活性代谢物ESP-15228需要辅酶A(CoA)，分别通过长链酰基辅酶A合成酶1(ACSVL1)，激活到ETC-1002-CoA和ESP15228-CoA。ACSVL1主要在肝脏表达。ETC-1002-CoA抑制ACL，导致肝脏胆固醇合成减少，通过上调低密度脂蛋白受体，降低血液LDL-C的浓度。②依折麦布：依折麦布通过抑制小肠对胆固醇的吸收而降低血液中胆固醇。依折麦布的分子靶点是甾醇转运体， NPC1L1参与肠道对胆固醇和植物甾醇的吸收。依折麦布位于小肠的刷状边缘，抑制胆固醇的吸收，使肠道减少胆固醇输送到肝脏。从而使肝脏胆固醇储存减少和低密度脂蛋白受体的增加，从而清除血液中的LDL-C[2-6]。

2.2药效学 高脂血症患者服用复方片，联用最大耐受剂量的他汀类药物，无论是否加服其他脂质修饰药，均能降低LDL-C、非HDL-C、载脂蛋白B(apolipoprotein B，Apo B)和总胆固醇(TC)[2-6]。

2.2.1体内外抑制血症异常的活性 ①贝培多酸：在体外，大鼠肝细胞在贝培多酸的作用下，能被快速吸收，并在5 min内抑制CoA的硫代酯化反应，重新合成胆固醇，瞬间磷酸化，增加一磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)、乙酰CoA的羧基化酶和HMG-CoA还原酶。用原代大鼠肝细胞的研究显示，贝培多酸能快速减少乙酰CoA、丙二酰CoA和HMG-CoA的浓度；增加枸橼酸和贝培多酸-CoA的浓度，且与贝培多酸的浓度呈正相关。但对巯基辅酶A(CoASH)的浓度无明显影响。引入多个长链酰CoA合成酶抑制药三氮菌素 C(triacsin C)，降低细胞内贝培多酸-CoA的浓度和削弱药物代谢中间体的作用及从头合成胆固醇。用重组人ACL和AMPKα1β1γ1进行无细胞酶试验，显示贝培多酸-CoA竞争性地抑制ACL，而不是无贝培多酸的CoA。贝培多酸-CoA的活性形态，直接与AMPK作用，游离的CoA无活性。这些体外试验研究表明，贝培多酸只能抑制ACL，并激活组织中AMPKβ1，催化药物中CoA的活化。进一步的体外试验，在McArdle细胞系用人肝微粒体和基因沉默法确定ACSVL1作为特异性的acyl-CoA合成酶亚型，通过酰基葡萄糖醛酸的代谢物，承担催化CoA。贝培多酸在血浆代谢物的AUC均值下，也能可逆性转化活性代谢物ESP15228。在重复多次给药后，贝培多酸与代谢物ESP15228的比值为18%。②依折麦布：通过与NPC1L1结合，抑制小肠吸收胆固醇，也能抑制肠道植物甾醇和某些氧甾醇的吸收。NPC1L1运转体在人肝脏中有高度表达，依折麦布的葡萄糖醛酸代谢产物也有减少胆汁中的胆固醇再吸收的作用。 比较依折麦布4组用药剂量：0.25，1.0，5.0或10 mg，每天一次，10 mg剂量组使LDL-C最大降幅为18.5%，并且使血浆中三酰甘油(TG)小幅度下降和HDL-C升高。依折麦布的剂量为10 mg，每天1次，可抑制胆固醇的吸收，单药治疗，LDL-C降低约18%，若与他汀类药物联用，疗效更高。对LDL-C的影响主要是通过增加LDL-C的分解代谢而不是减少其产生。依折麦布也适用于治疗纯合子家族性谷甾醇血症[2]。

2.2.2心脏电生理学 ①贝培多酸：给受试者口服贝培多酸片240 mg，相当于临床推荐剂量的1.3倍，QT间期的延长无任何临床意义。②依折麦布：尚未对依折麦布片或复方片评价对QT间期的影响[2-6]。

2.3药动学

2.3.1吸收 ①复方片：口服生物利用度与2种片剂单服联用的生物利用度相似。贝培多酸及其活性代谢物(ESP15228)的血浆药物浓度峰值(Cmax)值与复方片中2种组分相似，但与单独服药比较，复方片中依折米贝和依折米贝葡糖醛酸苷结合物的Cmax值分别减少约22%和13%。考虑到依折米贝和依折米贝葡糖醛酸苷结合物的接触量总体相似，Cmax减少22%，无临床意义。②贝培多酸：单次口服含贝培多酸180 mg和依折麦布10 mg的复方片后，贝培多酸Cmax和AUC均值与标准差(standard deviation，SD)分别为(12.6±2.80) μg·mL-1和(202±43.4)μg·h·mL-1；达到Cmax的中位时间(tmax)为3.0 h。多次口服贝培多酸180 mg·d-1后，稳态的Cmax和AUC分别为(20.6±6.1)μg·mL-1和(289.0±96.4) μg·h·mL-1。贝培多酸的剂量在>60～220 mg的范围内，为推荐日剂量180 mg的33%～122%，稳态的药动学参数与剂量呈正相关。按推荐剂量多次服药，贝培多酸的药动学不随时间改变。连续服药7 d后，贝培多酸达到稳态，蓄积比均值约2.3倍。活性代谢物ESP15228稳态时Cmax和AUC分别为(2.8±0.9)μg·mL-1和(51.2±17.2)μg·h·mL-1。根据全身接触量，相对效力和药动学特性，ESP15228对贝培多酸临床整体活性的贡献率很小。③依折麦布：成人空腹单次服1剂复方片，依折麦布的Cmax为(3.56±1.90)ng·mL-1，中位tmax为5.0 h。代谢物葡糖醛酸苷结合物Cmax为(107±46)ng·mL-1，中位tmax为1.0 h。单药治疗，依折麦布的剂量为 5～20 mg，为推荐剂量的0.5～2倍，药动学参数与剂量呈正相关。依折麦布实际上不溶于注射用水，绝对生物利用度无法测定。④食物的影响：健康受试者在进食高脂、高热早餐时，服用1剂复方片，与空腹服药比较，贝培多酸和依折麦布的AUC相似，Cmax分别减少30%和12%，tmax分别延迟2.0 h和2.5 h;依折麦布的代谢物葡糖醛酸苷结合物的AUC和Cmax分别下降12%和42%，与空腹服药比较，食物对药动学的影响无临床意义[2-6]。

2.3.2分布 ①贝培多酸：贝培多酸的表观分布容积(V/F)为18 L，贝培多酸及其葡糖醛酸苷结合物和活性代谢物ESP15228与血浆蛋白结合率分别为99.3%，98.8%和99.2%。贝培多酸不能进入血液的细胞中。②依折麦布：依折麦布及其葡糖醛酸苷结合物与人血浆蛋白有高度的结合率>90%[2-6]。

2.3.3消除 ①贝培多酸：每天服药1次，稳态的清除率(CL/F)为11.2 mL·min-1，经肾脏清除的为原型药，总清除率<2%。贝培多酸在稳态时，消除半衰期为(21±11)h。②依折麦布：依折麦布及其葡糖醛酸苷结合物从血浆清除的半衰期为22 h[2-6]。

2.3.4代谢 ①贝培多酸：主要代谢途径是通过生成酰基葡糖醛酸苷。根据体外人体肝脏中观察到的醛酮还原酶活性，也能可逆性转化为活性代谢物(ESP15228)。多次服药后，血浆原药与代谢物ESP15228的AUC比率均值为18%，并保持不变。贝培多酸和ESP15228在体外被UGT2B7酶转化为无活性的葡糖醛酸苷结合物。血浆中检测到贝培多酸、ESP15228及其各自的葡糖醛酸苷结合物，贝培多酸占AUC0-48h的多数，为46%，其葡萄糖醛酸苷结合物次之，为30%。ESP15228及其葡糖苷酸结合物分别占血浆AUC0-48h的10%和11%。②依折麦布：主要在小肠和肝脏代谢，通过与葡糖醛酸苷结合后，从胆汁和肾脏排泄，也观察到有小量的氧化代谢。在人体内，依折麦布可迅速代谢为依折麦布-葡糖醛酸苷结合物。这2种化合物是在血浆中检测到的主要物质，分别占血浆中药物总量的10%～20%和80%～90%[2-6]。

2.3.5排泄 ①贝培多酸：单次口服贝培多酸240 mg(约1.3倍批准推荐剂量)，从尿中回收的贝培多酸及其代谢物约占总剂量70%，主要是贝培多酸酰化葡糖酸苷结合物。30%剂量从大便回收，尿和大便回收物中有5%是贝培多酸的原型药。②依折麦布：受试者单次口服14C-依折麦布20 mg，血浆中放射性总量的93%是依折麦布及其葡糖酸苷结合物，收集10 d， 从大便和尿液回收到放射性物质分别为78%或11%。48 h后在血浆中已检测不到放射性物质。大便中主要组分是依折麦布，约占放射性剂量的69%，尿中主要组分是依折麦布葡糖酸苷结合物，约占放射性剂量的9%[2-6]。

2.3.6特殊人群的药动学

2.3.6.1肾损伤患者 ①贝培多酸：对肾功能不同程度损伤患者，单次口服贝培多酸片评价其药动学参数，轻度(n=8)、中度(n=5)和严重功能损伤者(n=5)，AUC均值比肾功能正常者(n=6)分别高1.5，2.3和2.4倍。对所有临床试验受试者(n=2 261)的汇总分析，评价肾功能对贝培多酸片稳态时AUC的影响。与肾功能正常患者比较，轻度或中度肾功能损伤患者对贝培多酸片的接触量均值均较高，分别为1.4倍，90%CI=(1.3，1.4)倍，不包括重度肾损伤患者[肾小球滤过率(eGFR)<30 mL·min-1·(1.73 m2)-1]，或透析中的晚期肾病(ESRD)患者，而临床治疗时，对重度肾损伤患者，服用贝培多酸片的病例极为有限。②依折麦布：重度肾病患者(n=8)，eGFR≤30 mL·min-1·(1.73 m2)-1，单次服依折麦布片，与健康受试者(n=9)比较，总依折麦布、依折麦布葡糖酸苷结合物和依折麦布的AUC均值约增加1.5倍。临床治疗时，依折麦布的组分无需调整剂量[2-6]。

2.3.6.2肝损伤患者 ①复方片：对依折麦布增加药物的接触量的影响尚不清楚，暂不推荐中度或重度肝损伤患者服用复方片。②贝培多酸：肝功能正常及轻度或中度肝损伤(Child-Pugh为A级或B级)患者，各组(n=8)单次服贝培多酸片后，比较其药动学参数，轻度中度肝损伤者与肝功能正常者比较，贝培多酸的Cmax和AUC均值分别减少11%和22%及14%和16%；代谢物ESP15228的Cmax和AUC均值分别减少13%和23%及24%和36%，这些差异并不影响疗效。尚未对重度肝损伤(Child-Pugh-C级)患者评价贝培多酸的药动学。③依折麦布：轻度肝损伤(Child-Pugh A级)患者单次服依折麦布片10 mg，总依折麦布的AUC约比健康受试者增加1.7倍。与健康受试者比较，中度肝损伤(Child-Pugh B级)患者或严重肝损伤(Child-Pugh C级)患者总依折麦布和依折麦布的AUC均值比较， 分别增加3～4倍和5～6倍。中度肝损伤患者，每天口服依折麦布片10 mg，连服14 d，在第1天及第14天，与健康受试者比较，总依折麦布和依折麦布的AUC均值增加4倍[2-6]。

2.3.6.3其他 ①贝培多酸：受试者的年龄、性别或体质量不影响贝培多酸药动学参数。②依折麦布：在一项依折麦布多剂量研究中，≥65岁老年患者，每天服依折麦布片10 mg，持续10 d，与健康受试者比较，血浆中总依折麦布的浓度增加2倍，女性比男性略高20%[2-6]。

3 临床试验

3.1临床试验概况 研发公司计划开展贝培多酸片及其与依折麦布复方片治疗高胆固醇血症的21项临床试验研究，共纳入受试者19 548例，其中贝培多酸单方片16项，纳入受试者18 243例，Ⅰ期临床3项，83例；Ⅱ期临床8项，754例；Ⅲ期临床5项，17 406例。复方片5项，1305例，其中，Ⅱ期临床3项，654例；Ⅲ期临床2项，651例。研发公司也计划在欧洲临床试验网站登记开展5项贝培多酸片及1项复方片临床试验，均属美国国际多中心的临床试验项目，故不重复列举。在美国FDA和欧洲EMA批准贝培多酸片及其与依折麦布复方片上市之际，尚有10批临床试验接近完成，正在进行数据处理的收尾工作。至今研发公司除向FDA和EMA提供新药上市申请的详细试验报告外，也在公司的信息公告和刊物上刊载3份临床试验研究详细数据[2，7-10]。

3.1.1临床实验入选标准

3.1.1.1贝培多酸片 ①患者年龄18～85岁。②有CVD，包括冠状动脉疾病、有症状的外周动脉疾病、脑血管粥样硬化疾病或心血管事件的高风险病史。③患者有他汀类药物耐受不良病史(不耐受≥2种他汀类药物，其中一种为小剂量)。④男性患者和非妊娠期、非哺乳期女性患者。⑤筛查时空腹LDL-C≥1000 mg·L-1(2.6 mmol·L-1)[2，7-10]。

3.1.1.2复方片 ①心血管疾病一级或二级，需要进行调血脂预防性治疗。②空腹LDL-C≥1300 mg·L-1，用于一级预防或有杂合型家族性高胆固醇血症(HeFH) 和(或)动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)病史，LDL-C≥1000 mg·L-1，用于二级预防。③筛查前≥4周，用他汀类药物最大耐受稳定剂量进行治疗[2，7-10]。

3.1.2临床实验排除标准

3.1.2.1贝培多酸片 ①筛查时空腹血中三酰甘油≥5 000 mg·L-1(5.6 mmol·L-1)。②筛查后90 d内发生主要心脑血管事件、短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)或不稳定及症状性心律失常的病史。③有严重心力衰竭病史。④有不受控制的高血压或糖尿病。⑤体质量指数(BMI) ≥50 kg·(m2)-1[2，7-10]。

3.1.2.2复方片 除贝培多酸片排除标准①～⑤外，另加标准⑥，有肾功能不全、肾病综合征或肾炎病史。

3.1.3临床疗效主要观察指标 从基线至第12周的 LDL-C变化值的百分比。时限为基线及第12周。按预先指定的间隔抽取血样，分析LDL-C。基线被定义为给药前1d(第0周前)的数值。采用协方差分析(ANCOVA)法，以治疗组和随机化分层为因子，以基线LDL-C为协变量，分析LDL-C与基线变化的百分比。计算方法为：第12周LDL-C值减去基线值，除以基线值，再乘以100。

3.1.4临床疗效次要观察指标 ①高敏C反应蛋白(high-sensitivity c-reactive protein，hsCRP)从基线至第12周的百分比变化值。时限为基线及第12周。检测方法：至少禁食10 h后(允许饮水)，按预先指定的间隔抽取血样，分析hsCRP。基线被定义为给药前1天(第0周前)的数值。采用非参数分析法，计算hsCRP与基线变化的百分比。②非高密度脂蛋白胆固醇(非HDL-C)从基线至第12周百分比的变化值。时限为基线和第12周。检测方法：至少禁食10 h后(允许饮水)，按预先指定的间隔抽取血样，并分析非HDL-C。基线定义为第2周和第1天(第0周前)非HDL-C值的平均值。以ANCOVA和治疗组随机分层为因子，基线非HDL-C为协变量，分析非HDL-C与基线的百分比变化。③总胆固醇(TC)从基线至第12周的百分比变化值。时限为基线及第12周。检测方法：至少禁食10 h后(允许饮水)，按预先指定的间隔抽取血样，并进行TC分析。基线被定义为第2周和第1天(第0周前)的TC值的均值。以治疗组和随机分层为因素，以基线TC为协变量，采用ANCOVA分析TC与基线的百分比变化。④载脂蛋白B (Apo B)从基线至第12周的百分比变化值，时限为基线和第12周。检测方法：至少禁食10 h后(允许饮水)，在预先指定的时间间隔抽取血样，并进行分析。基线定义为给药前第1天(第0周前)。以治疗组和随机分层为因子，基线Apo B为协变量，采用ANCOVA分析Apo B与基线的百分比为变化。⑤HDL-C从基线至第12周的百分比变化值，时限为基线和第12周。在预先指定的时间间隔至少禁食10 h后(允许饮水)，抽取血样。收集样品进行HDL-C进行分析。基线定义为第2周和第1天(第0周前)的HDL-C值的平均值。⑥三酰甘油 (TG)从基线至第12周的百分比变化值，时限为基线和第12周。在预先指定的时间间隔至少禁食10 h后(允许饮水)，抽取血样。收集样品进行TG分析。基线定义为第2周和第1天(第0周前)的TG值的平均值。

3.2临床试验一 试验代号1002-040，临床编号NCT02666664是一项多中心、随机双盲、安慰药对照，为期52周评价贝培多酸片治疗HeFH和(或)ASCVD患者的有效性和安全性的Ⅲ期临床试验，纳入患者2230例，按2：1随机分为治疗组(n=1488)和对照组(n=742)，治疗组口服贝培多酸片180 mg，对照组口服安慰药，每天1次。所有患者LDL-C≥1.8 mmol·L-1，并接受过最大耐受量的他汀类药物治疗，加或不加药降脂治疗。研究者确定最大耐受他汀类药物治疗的定义为：患者在接受最高强度他汀类药物后能维持治疗方案[2-8]。

3.2.1患者疾病基线特征 可评价的病例数，治疗组(n=1488)，对照组(n=742)。①心血管危险因素：ASCVD分别为1449例(97.4%)和727例(98.0%)；HeFH为56例(3.8%)和23例(3.1%)；糖尿病为425例(28.6%)和212例(28.6%)；高血压为1174例(78.9%)和594例(80.1%)。②基线脂质测量值：TC为(4.65±0.91)和(4.63±0.92) mmol·L-1；LDL-C为(2.68±0.75)和(2.65.±30.0) mmol·L-1；非-HDL-C为(3.39±0.87)和(3.35±0.88) mmol·L-1；HDL-C为(1.26±0.31)和(1.28±0.30) mmol·L-1； Apo B为(0.885±0.216)和(0.868±0.218) g·L-1；③TG中位数为1.42和1.39 mmol·L-1； IQR为(1.11～1.88)和(1.08～1.92)mmol·L-1。④hsCRP中位数为1.49 和1.51 mg·L-1；IQR为(0.74～3.28)和(0.79～3.33)mg·L-1。⑤联用脂质修饰治疗：他汀类口服制剂为1485例(99.8%)和742例(100%)；依折麦布口服制剂为116例(7.8%)和56例(7.5%)；贝特类口服制剂为54例(3.6%)和26例(3.5%)；不联用为 2例(0.1%)和0%。⑥基线用他汀类药物治疗的强度：低度为100例(6.7%)和48例(6.5%)；中度为646例(43.4%)和324例(43.7%)；过度为742例(49.9%)和370例(49.9%)[2-8]。

3.2.2临床疗效评价主要观察指标 从基线至第12周，可评价的病例数，治疗组(n=1488)，对照组(n=742)。LDL-C：治疗组均值为2.19 mmol·L-1，用最小二乘法(least squares，LS)计算，下降16.5%，对照组均值为2.65 mmol·L-1，升高1.5%，两组差异为18.0%，95%CI=(-20%，-16%)，P<0.001[2-8]。

3.2.3临床疗效评价次要他观察指标 从基线至第12周，可评价的病例数，治疗组(n=1488)，对照组(n=742)。脂质测量值：①非HDL-C：治疗组均值为2.93 mmol·L-1，下降11.9%，对照组均值为3.36 mmol·L-1，升高1.5%，两组差异用LS计算(下同)为13.4%，95%CI=(-15%，-12%) ，P<0.001)；②TC：治疗组均值为4.12 mmol·L-1，下降10.3%，对照组均值为4.63 mmol·L-1，升高0.8%，两组差异为11.1%，95%CI=(-13%，-10%) ，P<0.001)；③Apo B：治疗组均值为0.788 g·L-1，下降8.6%，对照组均值为0.885 g·L-1，升高3.3%，两组差异为11.9%，95%CI=(-14%，-10%) ，P<0.001。④hsCRP：治疗组均值为1.15 g·L-1，下降22.4%，对照组均值为0.154 g·L-1，升高2.6%，两组差异为25.0%，P<0.001[2-8]。

3.3临床试验二 试验代号1002-047，临床编号NCT02991118是一项多中心、随机双盲、安慰药对照，为期52周评价贝培多酸片治疗HeFH和(或)ASCVD患者的有效性和安全性的Ⅲ期临床试验。招募受试者2300例，经筛查，770例患者符合试验条件，按2：1随机分为治疗组(n=522)，口服贝培多酸片180 mg，每天1次和对照组(n=257)，口服安慰药，每天1次。所有患者LDL-C ≥1.8 mmol·L-1，并接受过最大耐受量的他汀类药物治疗，加或不加降药脂治疗。于第12周评价贝培多酸片的疗效。服用过辛伐他汀≥40 mg·d-1的患者被排除在试验之外[2-7，9]。

3.3.1患者疾病基线特征 可评价的病例数，治疗组(n=522)，对照组(n=257)。①心脑血管危险因素：仅为ASCVD分别为495例(94.8%)和241例(93.8%)；含或不含ASCVD的HeFH为27例(5.2%)和16例(6.2%)。②病史：高血压为438例(83.9%)和224例(87.2%)；冠心病为432例(82.8%)和205例(79.8%)；糖尿病为155例(29.7%)和81例(31.5%)；空腹血糖受损为9例(1.7%)和5例(1.9%)。③eGFR：≥90 mL·min-1·(1.73 m2)-1为107例(20.5%)和56例(21.8%)； 60～<90 mL·min-1·(1.73 m2)-1为338例(64.8%)和164例(63.8%)；<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1为77例(14.8%)和37例(14.4%)。④既往的降脂治疗：只用他汀类，不用其他非他汀类药物为416例(79.7%)和196例(76.3%)；用他汀类，也用其他非他汀类药物为54例(10.3%)和32例(12.5%)；单用非他汀类药物 22例(4.2%)和15例(5.8%)；未经治疗为30例(5.7%)，联合14例(5.4%)。⑤用他汀类药物治疗的强度：低度或不用为78例(14.9%)和40例(15.6%)；中度为166例(31.8%)和82例(31.9%)；重度为278例(53.3%)和135例(52.5%)。⑥接受依折麦布片为38例(7.3%)和24例(9.3%)。⑦脂质指标：TC为(5.23±1.11)和(5.30±1.19) mmol·L-1；HDL-C为(1.33±0.33)和(1.32±0.34) mmol·L-1；非HDL-C为(3.90±1.24)和(3.98±1.15) mmol·L-1；LDL-C为(3.09±0.99) mmol·L-1。LDL-C分类：<3.37 mmol·L-1为365例(69.9%)和173例(67.3%)； 3.37～<4.14 mmol·L-1为89例(17.0%)和45例(17.5%)； ≥4.14 mmol·L-1为 68例(13.0%)和39例(15.2%)。⑧TG均值与IQR为1.57(1.16～2.15)mmol·L-1和1.62(1.20～2.14)mmol·L-1。⑨Apo B为 (1.162±0.296)和(1.186±0.305) g·L-1。⑩hsCRP均值与IQR分别为1.61(0.87～3.46)和1.88(0.92～3.79) mg·L-1 [2-7，9]。

3.3.2临床疗效评价主要观察指标 从基线至第12周，可评价的病例数，治疗组(n=522)，对照组(n=257)。LDL-C：治疗组用LS计算，下降16.0%，对照组升高2.4%，两组差异为-18.4%，95%CI=(-21.9%，-14.9%)，P<0.001[2-7，9]。

3.3.3临床疗效评价次要观察指标 从基线至第12周。①非HDL-C：治疗组(n=498)，对照组(n=253)，与基线变化均值及标准误差(standard error，SE)，分别为-10.8% (1.0%)和2.3% (1.4%)，用LS计算两组差异为-13.0%，95%CI=(-16.3%，-9.8%)，P<0.001。②TC：治疗组(n=499)，对照组(n=253)，均值变化与SE为-9.9% (0.7%)和1.3% (1.0%)，两组差异为-11.2%，95%CI=(-13.6%，-8.8%)，P<0.001。 ③Apo B：治疗组(n=479)，对照组(n=253)，与基线变化均值及SE为-9.3% (0.9%)和3.7% (1.3%)，两组差异为-13.0%，95%CI=(-16.1%，-9.9%)，P<0.001。④hsCRP：治疗组(n=467)，与基线变化均值及范围为-18.7%(-46.1%～23.9%)和-8.7%(-17.2%～-0.4%)，两组差异有统计学意义(P=0.04)[2-7，9]。

3.4临床试验三 临床编号NCT03337308是一项多中心、随机双盲、安慰药和阳性药对照，为期12周评价复方片治疗HeFH和(或)ASCVD患者的有效性和安全性的Ⅲ期临床试验。招募受试者821例，经筛查及论证，301例患者符合试验条件，按2：2：2：1随机分为A组(n=86)，口服复方片；B组(n=88)口服贝培多酸片180 mg;C组(n=86)口服依折麦布片； D组(n=41)，口服安慰药片，各组均每天口服1次。作为最大耐受他汀类药物治疗的补充。根据心脑血管风险和基线他汀类药物浓度，对患者进行分层。每天服用辛伐他汀 ≥40 mg的患者和接受非他汀类降脂治疗的患者(包括贝特类、烟酸、胆酸螯合药、依折麦布片和PCSK9抑制药均不在试验范围内[2-7，10]。

3.4.1患者疾病基线特征 可评价的病例数，A组(n=86)，B组(n=88)，C组(n=86)，D组(n=41)。①心血管疾病类型：ASCVD和(或)HeFH分别为 53例(61.6%)、55例(62.5%)、54例(62.8%)和26例(63.4%)；多重心血管危险因素为33例(38.4%)、33例(37.5%)、32例(37.2%)和15例(36.6%) 。②糖尿病病史为35例(40.7%)、45例(51.1%)、43例(50.0%)和17例(41.5%)。③高血压病史为74例(86.0%)、77例(87.5%)、71例(82.6%)和35例(85.4%)。④eGFR：≥90 mL·min-1·(1.73 m2)-1为30例(34.9%)、27例(30.7%)、29例(33.7%)和19例(46.3%)；60～<90 mL·min-1·(1.73 m2)-1为 40 例(46.5%)、 41例(46.6%)、43例(50.0%)和14例(34.1%)；<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1为16例(18.6%)、20例(22.7%)、 14例(16.3%) 和8例(19.5%)。⑤基线他汀类药物强度：高强度为31例(36.0%)，29例(33.0%)， 28例(32.6%)和16例(39.0%)；其他强度为22例(25.6%)、32例(36.4%)、26例(30.2%)和11例(26.8%)；不用他汀类为33例(38.4%)、27例(30.7%)、32例(37.2%)和14例(34.1%)。⑥脂质指标：TC为(6.14±1.26)、(5.83±1.12)、(5.98±1.31)和 (5.98±1.30)mmol·L-1；非HDL-C为(4.87±1.210)、(4.54±1.05)、(4.66±1.22)和(4.68±1.29)mmol·L-1；LDL-C为(3.98±1.05)、(3.75±0.99)、(3.85±1.08)和( 3.95±1.21)mmol·L-1；HDL-C为(1.27±0.38)、(1.29±0.32)、(1.33±0.41)和(1.30±0.36)mmol·L-1。⑦LDL-C类型：<3.4 mmol·L-1为30例(34.9%)、40例(45.5%)、31例(36.0%)和13例(31.7%)； 3.4～<4.1 mmol·L-1为24例(27.9%)、23例(26.1%)、30例(34.9%)和10例(24.4%)；≥4.1 mmol·L-1为32例(37.2%)、25例(28.4%)、25例(29.1%)和18例(43.9%)。⑧TG均值与IQR为1.77(1.20～2.36)、1.59(1.22～2.15)、1.62(1.24～2.40)和1.57(1.18～1.90) mmol·L-1。⑨Apo B为(0.121 1±0.031)、(0.113 4±0.026)、(0.115 5±0.031)和(0.115 1±0.033) g·L-1。⑩hsCRP均值与IQR分别为3.1(1.7～6.2)、2.9(1.4～5.0)、2.8(1.3～5.9)和 3.0(1.3～5.5) mg·L-1 [2-7，10]。

3.4.2临床疗效评价主要观察指标 从基线至第12周，可评价的病例数，A组(n=86)、B组(n=88)、C组(n=86)和D组(n=41)。LDL-C：各组用LS计算，A组下降36.2%、B组下降17.2%、C组下降23.2%和D组升高1.8%，A组与D组比较，差异为-38.0%，95%CI=(-47%，-30%) ，P<0.001； A组与B组比较，差异为-19.0%，95%CI=(-26.1%，-11.9%)，P<0.001；A组与C组比较，差异为-13.1%，95%CI=(-19.7%，-6.5%)，P<0.001[2-7，10]。

3.4.3临床疗效评价次要观察指标 从基线至第12周。①非HDL-C：A组(n=86) ，D组(n=41)。从基线至第12周基线变化均值及SE，分别为-31.9%(±2.2%)和1.8%(±3.3%)，采用LS计算两组差异为-33.7%，95%CI=(-43.9%，-23.4%)，P<0.001。②TC：A组(n=86) ，D组(n=41)。从基线至第12周基线变化均值及SE，分别为-26.4%(±1.9%)和0.7%(±2.5%)，采用LS计算两组差异为-27.1%，95%CI=(-35.1%，-19.1%) ，P<0.001。③Apo B：A组(n=82)，D组(n=38)。从基线至第12周基线变化均值及SE，分别为-24.6%(±2.4%)和5.5%(±3.0%)，用LS计算两组差异为-30.1%，95%CI=(-39.9%，-20.3%) ，P<0.001[2-7，10]。

4 不良反应概况

研发公司公开报道3份临床试验所出现的不良反应事件，因患者所患疾病的基线特征和试验用药有很大差异，故只能按各批试验分别列举所发生的不良反应事件[2，7-10]。

4.1临床试验一 试验代号1002-040，临床编号NCT02666664是一项多中心、随机双盲、安慰药对照的Ⅲ期临床试验，可评价的病例数，贝培多酸片治疗组(n=1487)，安慰药对照组(n=742)。任何不良事件分别为1167例(78.5%)和584例(78.7%)；严重不良事件为216例(14.5%)和104例(14.0%)；因不良事件终止用药为162例(10.9%)和53例(7.1%)；死亡为13例(0.9%)和2例(0.3%)；重大心脏不良事件为68例(4.6%)和42例(5.7%)；因心血管疾病死亡为6例(0.4%)和1例(0.1%)；非致死性心肌梗死为19例(1.3%)和13例(1.8%)；非致命性脑卒中为5例(0.3%)和2例(0.3%)；冠状动脉重建术为38例(2.6%)和24例(3.2%)；不稳定心绞痛住院为14例(0.9%)和11例(1.5%)；非心血管原因死亡为2例(0.1%)和1例(0.1%)；非冠状动脉血运重建为4例(0.3%)和6例(0.8%)；心力衰竭住院为9例(0.6%)和1例(0.1%)；肌肉疾病为195例(13.1%)和75例(10.1%)；肌肉紊乱致停药为31例(2.1%)和14例(1.9%)；肌痛为89例(6.0%)和 45例(6.1%)；肌肉痉挛为62例(4.2%)和20例(2.7%)；肢体疼痛为50例(3.4%)和16例(2.2%)；肌肉无力为9例(0.6%)和4例(0.5%)；糖尿病新发或恶化为49例(3.3%)和40例(5.4%)；痛风为18例(1.2%)和2例(0.3%)；血肌酐升高为12例(0.8%)和3例(0.4%)；eGFR下降为8例(0.5%)和0%；神经认知障碍为11例(0.7%)和7例(0.9%)；丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平升高为7例(0.5%)和1例(0.1%)；肌酸激酶水平升高为7例(0.5%)和1例(0.1%)；肌酐水平升高为2例(0.1%)和0%；eGFR估算值升高为14例(0.9%) 和3例(0.4%)[2-7，8]。

4.2临床试验二 试验代号1002-047，临床编号NCT02991118是一项多中心、随机双盲、安慰药对照，为期52周评价贝培多酸片治疗HeFH和(或)ASCVD患者有效性和安全性的Ⅲ期临床试验。可评价不良反应的病例数：治疗组(n=522)，对照组(n=257)。任何不良反应为366例(70.1%)和182例(70.8%)；严重不良反应为106例(20.3%)和48例(18.7%)；与研究药物有关的不良反应为91例(17.4%)和32例(12.5%)；因不良反应停药为 57例(10.9%)和22例(8.6%)；致命性不良反应需急诊治疗为6例(1.1%)和2例(0.8%)；鼻咽炎为27例(5.2%)和13例(5.1%)；尿路感染为26例(5.0%)和5例(1.9%)；高尿酸血症为22例(4.2%)和5例(1.9%)；上呼吸道感染为19例(3.6%)和9例(3.5%)；关节痛为18例(3.4%)和8例(3.1%)；腹泻为16例(3.1%)和7例(2.7%)；心绞痛为16例(3.1%)和5例(1.9%)；骨关节炎为16例(3.1%)和5例(1.9%)；眩晕为8例(1.5%)和9例(3.5%)；下呼吸道感染为8例(1.5%)和8例(3.1%)；疲乏为6例(1.1%)和9例(3.5%)；肌痛为15例(2.9%)和8例(3.1%)；肌肉痉挛为11例(2.1%)和3例(1.2%)；四肢疼痛为11例(2.1%)和1例(0.4%)；肌无力为2例(0.4%)和1例(0.4%)；糖尿病新发或恶化为36例(6.9%)和19例(7.4%)；血尿酸升高为14例(2.7%)和1例(0.4%)；痛风为11例(2.1%)和2例(0.8%)；血肌酐升高为4例(0.8%)和1例(0.4%)；eGFR降低为4例(0.8%)和1例(0.4%)；神经认知障碍为3例(0.6%)和1例(0.4%)；ALT 或AST升高为6例(1.1%)和2例(0.8%)；肌酸激酶升高为0例和1例(0.4%)[2-7，9]。

4.3临床试验三 临床编号NCT03337308是一项多中心、随机双盲、安慰药和阳性药对照，为期12周评价复方片治疗HeFH和(或)ASCVD患者的有效性和安全性的Ⅲ期临床试验。可评价不良反应的病例数：A组(n=85)，B组(n=88)，C组(n=86)和 D组(n=41)。①不良反应概述：治疗发生的任何不良反应为53例(62.4%)、58例(65.9%)、47例(54.7%)和18例(43.9%)；严重不良反应为8例(9.4%)、7例(8.0%)、9例(10.5%)和1例(2.4%)；与治疗药物有关不良反应为13例(15.3%)、12例(13.6%)、9例(10.5%)和4例(9.8%)；因不良反应停药为7例(8.2%)、9例(10.2%)、10例(11.6%)和2例(4.9%)；②常见不良反应：肌肉痉挛无力及肌痛等为6例(7.1%)、7例(8.0%)、7例(8.1%) 和3例(7.3%)；尿路感染为5例(5.9%)、3例(3.4%)、2例(2.3%)和1例(2.4%)；鼻咽炎为4例(4.7%)、6例(6.8%)、4例(4.7%)和0%；便秘为4例(4.7%)、0%、2例(2.3%)和0%；背部疼痛为3例(3.5%)、3例(3.4%)、2例(2.3%)和2例(4.9%)；疲乏为3例(3.5%)、2例(2.3%)、1例(1.2%)和0%；上呼吸道感染为3例(3.5%)、1例(1.1%)、0%和0%；血肌酐升高为3例(3.5%)、1例(1.1%)、0%和0%；血尿酸升高为3例(3.5%)、1例(1.1%)、0%和0%；支气管炎为3例(3.5%)、0%、3例(3.5%)和0%；头痛为2例(2.4%)、3例(3.4%)、1例(1.2%)和1例(2.4%)；关节痛为1例(1.2%)、4例(4.5%)、3例(3.5%)和1例(2.4%)；高血压为1例(1.2%)、3例(3.4%)、2例(2.3%)和0%；急性心肌梗死为1例(1.2%)、2例(2.3%)、3例(3.5%)和0%；呼吸困难为0%、0%、1例(1.2%)和2例(4.9%)；ALT 或AST升高 1例(1.2%)、0%、0%和0%[2-7，10]。

5 适应证

贝培多酸薄膜包衣片及其复方片是一种饮食辅助治疗药物，对成人杂合性家族性HeFH的治疗，在最大限度地耐受他汀类药物治疗或已发展为ASCVD时，需要额外降低LDL-C。贝培多酸片及其复方片对心血管疾病发病率和病死率的影响尚未确定[2-6]。

6 剂量与服法

6.1剂型与规格 ①贝培多酸片：薄膜包衣片，只有一种规格，每片含贝培多酸180 mg。②复方片：薄膜包衣片，只有一种规格，每片含贝培多酸180 mg和依折麦布10 mg。

6.2推荐剂量与用法 ①贝培多酸片：口服1片，每天1次，与最大限度耐受他汀类治疗药物联用。②复方片：口服1片，每天1次，与最大限度耐受他汀类治疗药物联用。贝培多酸片及其复方片都必须整片吞服。是否与食物同服均可。开始服药后8～12周内必须分析脂质水平。与胆酸片同服，必须在服胆酸片后，间隔2～4 h，再服贝培多酸片或复方片[2-6]。

7 用药注意事项与警示

7.1高尿酸血症 贝培多酸及其复方片含有抑制肾小管有机阴离子运转体2(organic anion transporter 2，OAT2)的成分，能增加血尿酸浓度。临床试验表明，经贝培多酸治疗，1.5%患者出现痛风，安慰药组仅为0.4%。有痛风病史患者发生痛风不良事件为11.2%，安慰剂组为1.7%。无痛风病史的患者发生痛风不良事件为1.0%，安慰剂组为0.3%。经复方片治疗的患者， 26%患者出现过≥1次高尿酸血症， 3.5%患者确诊为高尿酸血症，而安慰药分别为9.5%和1.1%。临床显著高尿酸血症出现痛风不良反应为11.2%，安慰剂组为1.7%。临床试验应评估血清尿酸，监测患者高尿酸血症的体征和症状，并酌情开始服用降尿酸药物进行治疗[2-6]。

7.2肌腱断裂 贝培多酸是贝培多酸片及复方片的重要成分，与肌腱断裂或损伤的风险增加有关。在临床试验中，贝培多酸片及复方片治疗组有0.5%患者发生肌腱断裂，并累及肩袖、二头肌腱或跟腱。肌腱断裂发生在开始服药数周至数月内。≥60岁、服用皮质类固醇或氟喹诺酮类药物、肾衰竭和此前有肌腱疾病史的患者更容易发生肌腱断裂。而安慰药对照组患者无此不良反应。若患者出现肌腱断裂，应立即停服贝培多酸片及复方片。患者如果出现关节疼痛、肿胀或炎症，考虑停服贝培多酸片及复方片。建议患者在出现肌腱炎或肌腱断裂的第一个症状时休息，如果出现肌腱炎或肌腱断裂症状，可考虑对有肌腱疾病或肌腱断裂病史的患者进行替代治疗[2-6]。

7.3妊娠妇女用药 除非确认治疗的益处大于对胎儿的潜在风险，否则在怀孕时应停止服用贝培多酸片及复方片。目前尚无妊娠妇女服用贝培多酸片及复方片的数据来评估药物引起重大出生缺陷、流产或对母婴有不良风险的数据。孕妇服用依折麦布片的数据不足，无法评估与药物相关的重大出生缺陷、流产或对母婴有不良风险的结局。在动物繁殖研究中，根据AUC，分别给孕大鼠和孕兔喂饲最大临床剂量11倍及12倍，无致畸。在器官形成期，分别给孕大鼠和孕兔喂饲高达人类暴露10倍和150倍贝培多酸的接触量，不显示孕母体的毒性或胚胎-胎儿致畸或毒理学效应。贝培多酸片及复方片可减少胆固醇合成，并可能减少胆固醇衍生的其他生物活性物质的合成；给孕妇服药，可能会对胎儿造成伤害[2-6]。

7.4哺乳期妇女用药 尚无人奶或动物奶中存在贝培多酸的依据及对母乳喂养婴儿影响或影响产奶量的信息。也无依折麦布存在于母乳中的信息，但在大鼠的乳汁中存在依折麦布。当一种药物存在于动物的乳汁中，很可能也会存在于人的乳汁中。目前尚无依折麦布对母乳喂养婴儿或对产奶量影响的信息。贝培多酸片及其复方片可降低胆固醇及其他生物活性物质的合成，并可能对母乳喂养的婴儿造成伤害。母乳喂养婴儿可能出现严重的不良反应，建议患者在治疗期间不推荐母乳喂养婴儿[2-6]。

7.5老年患者用药 在贝培多酸片3009例患者的临床试验中， ≥65岁有1753例(58.3%)，≥75岁有478例(15.9%)，在给予复方片的301例患者临床试验中，≥65岁149 例(49.5%)，≥75岁49例(16.3%)。与较年轻的患者比较，其安全性和有效性并无总体差别，但也不排除某些老年人具有更高的敏感性[2-6]。

7.6肾损伤患者用药 轻度或中度肾损伤患者服用贝培多酸片及其复方片无需调整剂量。尚未对严重肾损伤患者[eGFR<30 mL·min-1·(1.73 m2)-1]及接受透析的终末期肾病(ESRD)患者进行评估[2-6]。

7.7肝损伤患者用药 ①贝培多酸片：轻度或中度肝损伤(Child-Pugh A级或B级)患者口服贝培多酸片无需调整剂量。尚未对严重肝损伤患者进行评估。②复方片：轻度肝损伤(Child-Pugh A级)患者口服复方片无需调整剂量。中度或严重肝损伤患者尚不清楚对依折麦布接触量之间的影响[2-6]。

8 知识产权状态与国内外研究进展

①贝培多酸片：美国FDA给予贝培多酸片排他性保护期至2025年2月21日期满；研发公司申请5份美国专利：US7335799、US8497301、US9000041、US9624152和US10118881，保护贝培多酸品种及适应证专利，专利期至2023年12月23日期满，笔者尚未检索到该公司申请相应的中国专利。

②复方片：美国FDA给予复方片排他性保护期至2025年2月26日期满；研发公司申请复方片的品种和适应证专利已包含在贝培多酸片的专利要求范围内。

③ 依折麦布：美国研发公司申请2份美国专利US7030106和US7612058，保护组合物及适应证，专利期至2022年1月25日期满，相应的中国专利CN1646165和CN1915429也已授权，专利期同日期满。笔者尚未查阅到研发公司向国家药品监督管理局申请贝培多酸片及其复方片进口注册证的信息。