血糖波动与糖尿病视网膜病变的相关性

张天垚综述，李 强审校

0 引 言

糖尿病是各种原因作用于机体导致的以长期血糖升高为主要特点的代谢紊乱疾病，如高血糖治疗不当和血糖剧烈波动会导致相应急、慢性并发症，而血糖波动对于微血管并发症的危害尤为严重。糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)是糖尿病最常见的微血管并发症之一，已成为全世界致视力障碍的主要原因，严重危害人类健康。目前我国2型糖尿病患者DR的发病率约为31.5%，DR与病程及血糖波动显著相关，早期筛查和严格控制血糖对糖尿病患者预防DR至关重要。目前我国人群对DR不良后果的认识普遍缺乏，早期筛查和定期随诊能推动DR的早确诊、早治疗，降低病情进展风险。本文就血糖波动指标与DR的相关研究作一综述。

1 DR的发病机制

DR是长期高血糖引发的以视网膜微血管损伤为基础的慢性病变，是导致成人视力损害甚至致盲的最重要因素。大量DR流行病学研究显示，种族差异是导致不同人群DR患病率差异的主要因素，亚洲人的DR患病率最低(19.9%)[1]，在我国所有糖尿病患者中，DR及增殖期DR(proliferative diabetic retinopathy，PDR)患病率分别为24.7%～37.5%和3.3%～7.4%[2]。DR以轻度非增殖期DR(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)开始，表现为基底膜增厚、紧密连接断裂和周细胞丢失，导致血管张力失调和内皮细胞增殖，从而导致微动脉瘤的形成，最终导致斑点和斑点出血。此外，轻度NPDR进展为中度NPDR，特征是硬性渗出物积聚，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和促炎细胞因子增加，导致微血管损伤，导致血-视网膜屏障破裂和血管通透性增加。重度NPDR，又称前PDR，其发病水平升高导致严重的内皮损伤和棉斑的发生。进一步发展为PDR，新生血管增加导致视网膜脱离和视力丧失。在这一过程中，推动DR进展的两个主要原因是氧化应激和炎症反应，通过破坏内皮细胞和神经元促进视网膜的退化和新血管的形成。高血糖可加速氨基己糖途径、蛋白激酶C途径、多元醇途径等代谢途径的生成，并促进晚期糖基化终产物的积累[3]，这些机制加剧了氧化应激，促进细胞因子和炎症分子的级联反应。DR还与VEGF水平升高密切相关[4]， VEGF可诱导视网膜新生血管、炎症反应和刺激基质金属蛋白酶形成，基质金属蛋白酶是高血糖状态下血管生成的有害介质，抗VEGF治疗在DR的治疗上取得了重大突破。上述各种机制相互作用，共同影响微血管及细胞内环境稳态[5]。DR传统上被认为是一种微血管疾病，但也涉及视网膜神经变性[6]。糖尿病引起的高血糖导致表观遗传修饰改变，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和miRNA[7]。这些修饰改变了多种基因而导致氧化应激、血管生成、炎症和凋亡增加，这也是与DR和相关的代谢记忆现象发生的原因。除高血糖外，其他危险因素如高血压、血脂异常、糖尿病病程、肥胖等可能进一步加速DR的进展。中华糖尿病视网膜病变防治专家共识推荐[8]，DR防治应包括控制基础代谢疾病、抗血小板治疗、改善微循环药物治疗和眼部治疗等综合措施。尽管DR可防可治，但即使在发达国家筛查率也不容乐观，目前我国人群对糖尿病并发症包括对视网膜病变不良后果的认知普遍缺乏。鼓励早期筛查和定期随诊能推动DR的早确诊、早治疗，降低病情进展风险。

2 评价血糖波动的指标

糖化白蛋白/糖化血红蛋白比值(glycated albumin/glycated hemoglobin A1c，GA/HbA1c)广泛应用于临床评估糖尿病患者近期或远期的血糖情况。GA是血清白蛋白与葡萄糖发生非酶催化的糖化反应形成的糖基化产物，HbA1c是葡萄糖或其他糖与血红蛋白的氨基发生非酶催化反应的产物，其量与血糖升高程度和持续时间呈正相关。HbA1c用来测量一段时间内平均血糖的指标，是血糖监测的主要指标，这一指标测量容易而且经济，可预测糖尿病相关的微血管并发症[9]。但在某些疾病状态，如出血、贫血、终末期肾病、肝硬化、妊娠、甲亢、甲减、过量应用维生素补充剂等均会影响真实的HbA1c水平[10]。临床上如果仅以HbA1c来评估血糖控制情况，可能会漏诊一些血糖控制不佳的患者，并且HbA1c不能反映血糖波动和低血糖情况[11-12]。

血糖变异性(glucose variability，GV)是糖尿病相关并发症的发生原因，连续血糖监测(continuous blood glucose monitoring，CGM)是测量GV的首选方法，能够评估GV的振幅、频率和持续时间[12-13]。2017年，关于使用CGM的国际共识建议其与HbA1c一起进行分析，可为易发生低血糖的糖尿病患者的提供治疗调整[14]。临床上血糖波动的监测指标包括日内血糖波动、日间血糖波动、进餐相关性血糖波动、严重低血糖危险等[14-15]。日内血糖波动的评估指标包括血糖水平的标准差(standard deviation of blood glucose，SDBG)、血糖波动于某一范围的时间百分比、曲线下面积或频数分布、最大血糖波动幅度、M值、平均血糖波动幅度(mean amplitude of glycemic excursions，MAGE)。其中MAGE和SDBG较常应用于临床以研究血糖波动[16]，MAGE是去除所有幅度未超过一定阈值(一般设定为1个标准差)的血糖波动后，根据第一个有效波动的方向计算血糖波动幅度而得到的平均值。而SDBG代表日内测定多点血糖值的标准差，仅用于评价偏离血糖值的程度[17]。日间血糖波动的评估指标包括空腹血糖变异系数和日间血糖平均绝对差；餐后血糖波动的评估指标包括平均进餐波动指数和餐后血糖的时间与曲线下面积增值；严重低血糖危险的评估指标为低血糖指数。共识建议，变异系数、标准差、曲线下面积和低、高血糖指数均可作为报告血糖波动的变异性和风险的合适方法[13]。

近年来，多项研究表明GA/HbA1c能反映比GA更短期的血糖控制，在一项确定GA/HbA1c与HbA1c对1型糖尿病血糖控制有效性的研究中表明，GA/HbA1c是反映1型糖尿病，尤其是暴发型1型糖尿病的敏感指标[18]，对评价血糖波动、胰岛功能具有一定价值[19-20]。随着血糖得到控制，GA/HbA1c降低，而随着血糖的恶化，GA/HbA1c升高。据报道，GA/HbA1c还与动脉粥样硬化有关，与平均血糖相比，血糖波动对动脉粥样硬化的发生发展影响更大,因此GA/HbA1C可作为心血管事件的有效预测指标[21]，同时也表明GA/HbA1C在某种程度上反映了血糖波动水平。

3 血糖波动和DR

血糖波动主要通过激活细胞内信号转导通路、炎症反应、损伤内皮细胞等而损伤血管，增加糖尿病慢性并发症危险[22]。早在2015年以前，即有研究表明血糖波动与糖尿病大血管并发症和微血管并发症具有正相关性[23]。不论短期血糖还是长期血糖变异均会增加并发症风险，是糖尿病患者死亡的特异性危险因素[24-25]。血糖波动对内皮细胞的损伤与高血糖相比更为严重，更易激活蛋白激酶C等通路，进而发生细胞凋亡。有研究结果显示，2型糖尿病患者的空腹血糖变异性与新发的PDR相关，而与HbA1c无关[26]。长期稳定的血糖对于降低DR的发生和进展风险非常重要。在不增加低血糖风险的情况下，CGM评估的日内血糖波动也与2型糖尿病患者DR的存在有关[27]。在一项近10年的前瞻队列研究中，24个月的HbA1c变异性对于血糖控制良好的DR患者是一个重要的危险因素[26,28]。

近年人们越来越关注神经视网膜变性在DR中的作用，有研究表明，DR早期的神经元死亡可能导致异常微血管的发生，进而表现出疾病的全部特征，而血糖波动可以介导视网膜感觉神经退行性病变[29-30]，与DR的发生紧密相关。因此，降低血糖波动对DR的防治作用值得关注。

3.1GA/HbA1c早在本世纪初发现，高水平GA/HbA1c可能反映餐后高血糖状态，通常情况下，GA的水平约是HbA1c的3倍，而1型糖尿病患者GA/HbA1c水平约为HbA1c的3.5倍[31]。近年来，有研究显示，GA/HbA1c的半衰期为9d，表明GA/HbA1c能反映比GA更短期的血糖控制[32]。GA/HbA1c同其他血糖监测指标一样具有一定的治疗评估、诊断及分型等价值[18]。而血清白蛋白、血红蛋白水平均可能影响GA/HbA1c的水平，某些疾病或状态如溶血性贫血、暴发性1型糖尿病、肝硬化、慢性肾病(肾性贫血)、新生儿糖尿病、甲减、肾上腺功能不全、餐后高血糖与高水平GA/HbA1c相关，而快速改善血糖控制、缺铁性贫血、肾病综合征、怀孕、甲亢、应用糖皮质激素、库欣综合征、肥胖、吸烟、高尿酸血症、高甘油三酯血症、非酒精性脂肪肝等则与低水平GA/HbA1c相关[33]。

3.2GA/HbA1c与血糖波动GA/HbA1c是血糖波动的标志，有研究对100名成人糖尿病患者进行了血糖监测指标的预测，监测指标包括GA/HbA1c和空腹C肽免疫反应性(fasting c-peptide immune reactivity，FCPR)/空腹血糖比值(FCPR指数)，结果表明，GA/HbA1c和FCPR指数与SDBG密切相关[34]。在成人糖尿病患者中，高GA/HbA1c比值和低FCPR指数反映了更高的血糖漂移，且与单纯GA值相比，SDBG与GA/HbA1c的相关性更强，与使用单一的血糖监测指标相比，同时使用GA/HbA1c和FCPR指数具有较高敏感性[34]。因此，测量糖尿病患者的GA/HbA1c有助于监测比更短期的血糖变化，也可用于低血糖患者的血糖监测，对临床工作有一定指导作用。

Jeon等[35]对424例T2DM患者进行横断面研究，结果表明，DR与血清GA、GA/HbA1c和1,5脱水葡萄糖醇有关。在一项针对日本2型糖尿病人群和DR的关系研究中发现，GA/HbA1c高的患者DR发病率较高，当GA/HbA1c分为3组比较时，DR的发生率随GA/HbA1c增加而显著增加[36]，血糖波动是DR发生发展的危险因素，而GA/HbA1c能反映出比GA更短期的血糖控制，因而推测可能其对于DR的预测作用更有效。然而在台湾地区糖尿病前期人群中，高HbA1c与DR显著相关，而GA和GA/HbA1c与DR无关，表明HbA1c比GA和GA/HbA1c对糖尿病前期DR的预测更有价值[37]。一项研究比较了英国居民中南亚与欧洲白人DR的患病率和危险因素，结果发现南亚裔患者DR和糖尿病黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)的患病率明显较高。与白种欧洲人相比，南亚人在诊断DR时年龄较小，糖尿病病程更短，HbA1c、收缩压、舒张压及胆固醇水平显著升高[38]。新加坡眼病流行病学研究显示，与华人和马来人相比，新加坡和印度人的DR和DME患病率都更高，而DR的主要危险因素在3个种族中是相似的，解决这些危险因素可能会降低DR在亚洲的影响[39]。而在美国40岁及以上糖尿病人群中，非西班牙裔黑人患DR和威胁视力的DR明显高于非西班牙裔白人个体，DR的独立危险因素包括高HbA1c水平、糖尿病病程、高水平收缩压等[40]。可见HbA1c与DR的患病率存在种族差异，尚需多中心、大规模研究来证实。

4 结 语

随着医疗技术的发展和对糖尿病发病机制的深入研究，DR人数呈逐步上升趋势，已成为全世界致视力障碍的第二大原因，严重影响患者家庭生活，增加经济负担。同时DR患者还可伴黄斑水肿、视网膜的毛细血管渗出等病理变化。因此，DR的早诊断、早治疗对临床工作具有重要意义。DR发病与病程和血糖波动密切相关，血糖波动通过多种机制损伤血管，促进DR发生，有效监测血糖波动对DR的诊治尤为重要。近年来GA/HbA1c成为被重视的血糖波动标志，研究发现，GA/HbA1c可反映更短时间内的血糖控制情况，不仅可反映胰岛细胞功能及血糖波动，也与DR发生密切相关。但目前关于GA/HbA1c与DR的相关分析较少，尚需临床大样本来探究。持续葡萄糖监测是血糖监测的必然趋势，利用动态血糖监测计算血糖波动的各项指标是否与DR具有相关性，将是未来研究的重点。