AMPA受体在抑郁症发病及治疗作用中的研究新进展

殷晓宇综述，沈锦春审校

0 引 言

抑郁症是一种神经精神障碍性疾病，以显著而持久的心境低落、思维迟缓、认知功能损害、意志活动减退和躯体症状为主要临床特征[1]。抑郁症有较高发病率和复发率，加重社会及个人的经济负担[2]。WHO 报告指出，全球有超过3亿人患有抑郁症，遍布各个年龄组，从2005年至2015年，发病人数增加18%以上[3]，同时在2019年中国精神卫生调查中，我国抑郁症的12个月患病率为3.6%，终生患病率为6.8%，是全球抑郁症疾病负担较重的国家之一[4]。目前抑郁症主要通过药物治疗，临床上抗抑郁药多为三环类抗抑郁药、五羟色胺再摄取抑制剂以及去甲肾上腺素再摄取抑制剂。遗憾的是，上述药物均存在起效迟缓，疗效有限等缺点，不利于降低重症患者的自杀风险[5]。因此，进一步探索抑郁症的发病机制以及研发新型抗抑郁症药物尤为重要。大量研究表明抑郁症的发病机制可能与谷氨酸能系统紊乱密切相关[6-8]。谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质，在神经元分化发育生长过程中发挥着重要作用。同时谷氨酸参与突触信号传递以及学习记忆过程，在突触稳定性的维持和可塑性变化中起关键作用[9]。研究表明AMPA 受体作为离子型谷氨酸受体在突触可塑性以及神经疾病和功能紊乱导致的细胞死亡中起重要作用[10]，其能通过改变突触可塑性参与抑郁症的发病，并直接或间接参与抗抑郁机制[11- 12],这为我们研发新药物提供了思路。

1 AMPA受体结构和生物学特性

AMPA受体主要介导中枢神经系统快速兴奋性突触传递,由GluR1-4 四个亚基构成。亚基聚合方式不同则AMPA 受体亚型和生物学特性也存在差异。研究表明，在4种AMPA 受体亚基中，GluR2 对于所形成的AMPA 受体生物物理学特性至关重要，包括受体动力学、单通道电导率、Ca2+通透性以及能否被内源性胞内多胺阻滞，而这一特性是由于GluR2 存在着Q/R 位点的RNA 编辑[13]。当AMPA 受体不含有GluR2 亚基或是GluR2 亚基Q 位点没有经过RNA 编辑，便可产生Ca2+通透性，称为钙通透型AMPA 受体(Ca2+-permeable AMPA receptors), 对于Ca2+和Zn2+具有通透性，表现出高电导的内向整流电压电流关系,对于内源性细胞内多胺电压依赖性阻滞表现为敏感[14-15]，同时表现为快速受体动力学。而AMPA 受体作为一种动态转运的蛋白质，其亚基组成及对钙离子通透性的影响常常因神经系统病变、脊髓损伤和药物滥用等因素发生动态变化[10, 16]，表现为突触传递效能长时程增强(long-term potentiation, LTP)和长时程抑制(long-term depression, LTD)。钙离子通过NMDA 受体进入突触后膜，活化CaMKII，继之磷酸化GluR1 亚基Ser831 位点[17]，不但促使AMPA 受体插入突触后膜，还加强其通道传导性，最后产生LTP[18]。除此之外，PKA 磷酸化GluR1 亚基Ser845 位点也是LTP 产生的重要机制，而钙通透型AMPA 受体则参与诱导LTD 的产生[19]。由此可见，突触AMPA 受体亚基磷酸化、脱磷酸化水平的改变对于诱导产生突触可塑性非常重要，而抑郁症的发生可能与AMPA 受体数目和/或功能异常导致的突触可塑性受损有关[20-21]。

2 AMPA受体与抑郁症发病机制

2.1 AMPA受体与抑郁症相关性的临床依据研究表明抑郁症患者脑中AMPA 受体表达异常，Gibbons等[22]利用放射性同位素标记法对10名抑郁症患者尸检，分析发现其布鲁德曼24区的AMPA受体表达水平较非抑郁死亡患者增加20%；而Beneyto等[23]利用受体放射自显影法尸检发现，抑郁症患者鼻周皮质的GluR1及GluR3蛋白表达水平下降，并且在布鲁德曼46区和海马未发现明显改变。这些发现表明抑郁症患者的AMPA 受体调节异常存在脑区特异性。与之对应的是，AMPA 受体亚基的mRNA 表达水平同样存在脑区特异性改变。Duric 等[24]发现抑郁症患者海马齿状回的GluR1、GluR3、GluR4 和CA1 区的GluR1、GluR3 mRNA 表达水平下降，同时Beneyto等[23]研究发现内嗅皮层(entorhinal cortex, EC)的GluR2、GluR3 mRNA 表达水平下降，而纹状体和背外侧前额叶中各亚基mRNA表达水平没有明显改变[25]。以上结果均表明抑郁症患者确实存在AMPA 受体表达异常，但具体机制尚不明确，有待深入探讨。

2.2AMPA受体与抑郁症相关性的临床前期研究当前对于抑郁症发病机制的认识大多来自基于慢性应激动物模型的研究。慢性应激动物模型的建立用时较长，更加接近当代社会基于长期慢性生活压力而患病的现状。同时许多行为学测试均证明了长期处于各种慢性应激下的动物确实表现出糖水偏好度降低、强迫游泳及悬尾实验不动时间增加等抑郁样行为，与抑郁症患者快感缺失、行为绝望等征象相符。同时研究发现AMPA 受体改变与慢性应激模型抑郁样行为表现有密切联系。Shimizu 等[26]发现慢性社会隔离(chronic social isolation, SI)饲养小鼠4周后实验组小鼠杏仁核中AMPA 受体GluR1 和GluR2 亚基的蛋白水平明显升高, 表现为抑郁样行为，而腹腔内注射NBQX(竞争性AMPA 受体拮抗剂)能够逆转该结果，在野生型小鼠杏仁核内注射选择性AMPA 受体激动剂则能够增加小鼠强迫游泳及悬尾实验的不动时间，表现出行为绝望征象。Li 等[27]发现慢性不可预知温和应激(chronic unpredictable mild stress, CUMS)能够诱导大鼠下丘脑室旁核(paraventricular nucleus, PVN)GluR1 亚基在mRNA 和蛋白质表达水平均显著升高，且与促肾上腺皮质激素释放激素在PVN 神经元上共表达，同时GluR1 水平改变与大鼠抑郁样行为呈显著正相关。Zhou等[11]通过构建慢性束缚应激大鼠模型发现基底侧杏仁核AKAP150-PKA 复合物对于抑郁样行为发生起重要作用。AKAP150-PKA 复合物主要通过靶向作用于AMPA 受体，使GluR1 亚基Ser845 位点磷酸化增强及含有GluR1 的AMPA 受体插入突触后膜从而使突触连接加强导致抑郁样行为发生，当选择性敲除Akap5基因，抑制上述改变，则可缓解抑郁样行为。因此在抑郁相关的基础研究中AMPA 受体在亚基表达水平，磷酸化水平以及转录水平等方面均存在变化，而大鼠抑郁样行为的出现可能与各脑区中AMPA 受体高表达引起的突触结构和功能的改变有关。

3 AMPA受体与抗抑郁效应密切相关

相关研究表明AMPA 受体与抑郁症的发病机制密切相关，研究者发现通过逆转抑郁动物模型脑中AMPA 受体的改变，可以缓解甚至完全抑制其抑郁样行为。Bao 等[28]发现通过对小鼠腹腔注射高剂量香菇多糖[20 mg/(kg·d)]能够增强前额叶AMPA 受体GluR1 亚基S845 磷酸化水平从而显著减少其悬尾实验和强迫游泳实验的不动时间，产生快速抗抑郁效果，而特异性AMPA 受体拮抗剂GYKI5246 则能够完全逆转香菇多糖 的抗抑郁作用。同时，Xiao等[29]通过构建慢性温和应激(Chronic mild stress, CMS)抑郁模型发现，甘草异黄烷能够有效改善CMS 引起的海马区mTOR、4E-BP-1 和 p70S6K 的磷酸化水平降低，同时增加PSD-95 和AMPA 受体GluR1 亚基表达水平，从而逆转强迫游泳实验、悬尾实验以及糖水偏好实验结果,达到快速有效的抗抑郁效应，而使用 NBQX 则能够抑制甘草异黄烷的抗抑郁作用。除此之外，Hou等[30]发现NaHS 能够通过升高海马区AMPA 受体GluR1、GluR2 表达水平及GluR1 磷酸化水平反转CUMS 大鼠出现的抑郁样行为，而抑制Raptor和TrkB基因的表达能够逆转NaHS 对AMPA 受体产生的作用，因此AMPA 受体可能通过TrkB-mTOR 信号通路的激活发挥抗抑郁效应。与之相印证的是，Suzuki 等[31]使用TAK-137(一种几乎没有激动效果的AMPA 受体增强剂)，通过激活皮层原代神经元的mTOR 信号通路和提高BDNF 的表达水平，从而产生相较于氯胺酮更为快速及安全的抗抑郁效果。这些研究均表明AMPA 受体很有可能参与抑郁症治疗药物的抗抑郁作用机制。这一发现为我们治疗抑郁症提供了新思路—通过逆转AMPA 受体改变从而达到相应的治疗效果。然而要想真正地将其应用于临床，还需要进一步的探究。

4 结 语

随着现代社会工作与生活压力的增加，抑郁症已然成为危害公众健康的重要问题。自从20世纪50年代单胺氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药物问世以来，抑郁症的治疗取得了明显的进步。然而传统的抗抑郁治疗存在着很多弊端，例如起效延迟(给药数周后起效)，对小部分患者无效，无法有效降低重症患者的自杀风险等等。因此研发新型抗抑郁药物就显得尤为迫切,而有关于AMPA 受体与抑郁症的发生机制以及治疗机制的研究为这一期望带来了曙光。尽管目前关于AMPA受体与抑郁症发病及治疗的相关研究取得了一定进展，但仍存在一些重要问题亟须探讨和解决:①虽然大量研究表明AMPA 受体在抑郁症的发病中起重要作用，但是其在抑郁症发生中发挥效应的明确机制尚无定论，需要进一步的探究；②尽管逆转抑郁症中AMPA 受体相关改变可以达到抗抑郁作用，但目前临床上尚无特异性作用于AMPA 受体的药物，缺乏临床药物研究及应用的相关文献结果，因此有关该抗抑郁新靶点的药物研发和临床试验研究十分重要。我们期待对于AMPA 受体的研究能为抑郁症患者带来快速有效且安全的治疗方案。