正电子发射计算机断层显像在帕金森病诊断中的应用

黄开合 ,吴亮，田有勇

(1.十堰市太和医院 湖北医药学院附属医院药学部，湖北 十堰 442000； 2.南京医科大学附属南京医院神经内科，南京 210006)

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是一种好发于中老年人，以黑质、纹状体区多巴胺能神经元变性死亡及路易小体形成为主要病理改变的常见神经变性病。临床上主要表现为动作迟缓、静止性震颤、肌肉强直及中、后期姿势步态异常等运动症状，以及嗅觉减退、睡眠障碍和自主神经功能紊乱等非运动症状。PD的诊断主要依据上述症状体征以及患者对多巴胺能药物治疗的反应性，在排除其他帕金森综合征或叠加综合征后才能临床确诊。但由于PD临床症状的异质性以及与其他诸多疾病多种症状的重叠，早期PD与继发性或帕金森叠加综合征的临床鉴别往往十分困难，寻找PD早期诊断的各种生物标志显得十分重要[1-2]。正电子发射计算机断层显像(positron emission computed tomography,PET)技术利用多种放射性核素在体进行功能成像，对大脑各部位的结构、功能、物质代谢差异甚至分子改变等进行实时显现，为PD早期诊断及鉴别诊断提供影像依据[3]。近年来随着对PD相关病理生理机制研究的深入，将β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein，Aβ)、微管相关蛋白Tau、炎症细胞反应显像引入到PD的鉴别诊断，丰富了PD的诊断及鉴别诊断手段。现就PET在PD诊断及鉴别诊断方面的研究进展予以综述。

1 神经突触多巴胺能显像

1.1突触前膜多巴胺能显像 黑质多巴胺能系统突触前、囊泡及突触后膜的多巴胺能显像为PD的诊断提供了丰富信息。6-18F-氟-L-多巴(3,4-dihydroxy-6-18F-fluoro-L-phenylalanine，18F-dopa)是一种突触前PET示踪剂，用于定量突触前多巴胺的密度，特别是黑质纹状体芳香氨基酸脱羧酶的表达，其是一种将18F-dopa转变为18F-多巴胺的酶，可以间接反映多巴胺能的存储情况。现已证实，PD患者壳核的尾部、前部及尾状核对18F-dopa的摄取依次减少，随着PD病情进展，18F-dopa的摄取进一步下降，并与患者运动功能的恶化相关[4]。实际上，PD、进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy,PSP)、多系统萎缩(multiple systemic atrophy,MSA)等疾病纹状体区18F-dopa的吸收均下降，但与PD相比，PSP、MSA下降得更加显著[5]。与PD相比，PSP壳核及尾状核区多巴胺能神经呈均等性受损，而MSA的受损介于PD与PSP之间[6]。纹状体多巴胺转运体(dopamine transporters，DAT)PET显像表明，PD、P型MSA、PSP以及路易体痴呆(dementia of Lewy body，DLB)也存在18F-dopa吸收下降，而在特发性震颤及C型MSA中则正常[7-8]。近年来研发的PET示踪剂18F-FE-PE2I[18F-(E)-N-(3-iodoprop-2-enyl)-2β-carbofluoroethoxy-3β-(4′-methyl-phenyl)nortropane]也很好地显示了PD患者纹状体、黑质DAT的减少，且具有更短的捕获时程(22 min)和更佳的动力学特点[8]。由于多巴胺神经损伤后存在代偿机制，如芳香氨基酸脱羧酶活性上调及突触前DAT下调等，突触前示踪剂不一定能准确评估黑质纹状体多巴胺能的损伤。因此，突触前功能显像的临床应用具有局限性。

1.2突触间隙多巴胺能显像 多巴胺神经突触囊泡单胺转运体2(vesicular monoamine transporter type 2，VMAT2)的功能是包裹和储存多巴胺进入突触囊泡，囊泡从突触前膜释放到突出间隙，可采用示踪剂对其进行显示。11C-二氢丁苯那嗪示踪剂可用于标记VMAT2。早期采用11C-二氢丁苯那嗪PET显像能显示PD因纹状体变性而表现出的VMAT2减少，DAT配体11C-派醋甲酯结合率下降，提示纹状体DAT活性存在代偿性下调[9]。采用示踪剂18F-四苯喹嗪衍生物能检测到PD患者的VMAT2在壳核后部、前部及尾状核依次下降[10]。这些研究均证实VMAT2显像在PD中的诊断价值。

1.3突触后膜多巴胺能显像11C-雷氯比利是一种与纹状体突触后多巴胺D2受体结合的PET示踪剂，未经治疗的PD患者多巴胺D2受体结合率可正常或上调，而经药物治疗后及非典型PD综合征结合率下降[11-13]。与健康人相比，11C-雷氯比利在所有治疗后的PD患者中结合率下降；而在P型MSA患者中，11C-雷氯比利在尾状核及壳核头部到尾部区域的结合率显著高于PD，而双侧纹状体后部结合率下降较PD更明显[14]。在P型MSA患者双侧脑桥、小脑、壳核后部，11C-雷氯比利结合率明显下降，这与MSA患者中相应区域组织容量、灌注及代谢变化相一致[15]。

2 葡萄糖代谢显像

PD及其他非典型PD综合征患者不同脑区的葡萄糖代谢存在差异，因此可利用葡萄糖代谢成像进行鉴别诊断。18F-脱氧葡萄糖(18F-fluoro-2-deoxyglucose，18F-FDG)-PET是目前最为成熟、应用最广泛的脑内葡萄糖代谢成像技术。18F-FDG脑成像显示，PD脑内豆状核和丘脑葡萄糖代谢相对完好，而双侧额叶前运动及辅助运动区呈低代谢[16-18]。PD脑内基底节葡萄糖代谢相对保留，而MSA与PSP的基底节葡萄糖代谢降低，此特点可用于鉴别MSA和PSP[19-20]。MSA患者双侧基底节、壳核、脑桥以及小脑的葡萄糖代谢均受损[16]。采用多模式成像，结合18F-FDG-PET和弥散张量成像发现，P型MSA患者壳核后部的葡萄糖代谢下降、纤维束受损，提示P型MSA患者脑内存在壳核微结构损伤和代谢异常[17]。

通常PSP患者基底节、中脑、前扣带回、额叶以及第一运动皮质的葡萄糖代谢降低，与PD、MSA及正常人相比，PSP患者尾状核、丘脑、中脑及扣带回的葡萄糖代谢明显受损[18-19,21]。PSP患者的18F-FDG-PET可显示出一种橄榄形或圆形中脑代谢区，被称为丘疹症，这一征象诊断的灵敏度偏低(29%)，但特异度较高(100%)[22]。

采用18F-FDG-PET检测皮质基底节变性(cortical basal degeneration，CBD)发现，基底节、丘脑、前额皮质区呈双侧不对称性低代谢[18,23]。采用空间斜方差分析发现，CBD患者的前额叶、丘脑、尾状核出现单侧极不对称的代谢降低，可用于鉴别MSA[23]。而这种不对称的代谢降低与PSP的相关代谢模式可用于鉴别CBD与PSP；额叶低代谢也可用于区分CBD和PSP[24]。综上，采用计算机辅助的18F-FDG-PET可进一步提高鉴别诊断的准确率，具有较好的应用前景。

DLB患者脑内低代谢区主要以枕叶为主，同时伴海马区不太突出的低代谢区[25]。DLB枕叶皮质低代谢在鉴别诊断DLB与阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)的灵敏度高达88%；扣带回后部代谢相对保留，表现为“扣带岛征”，此征诊断DLB有较高的灵敏度[26]。DLB脑内葡萄糖代谢模式与帕金森病痴呆(Parkinson′s disease dementia，PDD)相似，主要表现为双侧额叶内侧及右顶叶区低代谢水平，但DLB患者前扣带皮质低代谢更为明显[26]。

利用空间协方差分析法分析静息态18F-FDG-PET可用于鉴别PD与非典型PD综合征。Eidelberg[27]提出了PD相关的代谢模式：丘脑和脑桥代谢活性增加伴辅助运动区、前运动皮质及额叶相关区域代谢降低。这种变化与PD患者运动功能评估呈线性关系，可用于PD与非典型PD综合征的鉴别。PD一个显著的认知相关代谢模式表现为额叶、顶叶内侧区代谢降低伴小脑皮质及齿状核相对代谢活跃。这种PD认知相关代谢模式与PD认知功能和执行功能相关，常规抗PD药物并不能改变这种代谢模式，在皮质基底节综合征、MSA和PSP患者中也存在独特的代谢模式，如MSA主要表现为壳核和小脑代谢降低，PSP脑干及额叶皮质内侧代谢降低[28]。

3 Aβ显像

PD患者存在认知功能损害，往往需要与其他具有认知功能障碍的非典型PD综合征相鉴别。Aβ PET成像显示，在80%的DLB患者中，在皮质相关区域、扣带回及纹状体区Aβ代谢示踪剂11C-PIB[2-(4-N-11C-methylaminophenyl)-6-hydroxybenzothiazole]摄取明显增加，而在80%的PDD和所有PD患者中无此变化，此外DLB患者楔前叶11C-PIB摄取率高于PD、PD轻度认知障碍及PDD[29]。大部分研究认为，DLB患者脑皮质11C-PIB摄取较PD、PDD患者更高，但区别并不显著[30-31]。PD与PDD患者的11C-PID摄取率未见显著差异，但如果将Aβ+与Aβ-患者进行比较发现，Aβ对PD患者的认知功能存在影响[30]。在DLB、PDD、PD轻度认知障碍患者中，含有载脂蛋白Eε4等位基因的个体，11C-PIB摄取率明显增高，DLB患者存在Aβ病理改变可能影响患者痴呆发生的时间、认知损害程度以及认知损害进展[31]。

4 Tau成像

受11C-PIB PET成像显示Aβ沉积的启发，Tau成像研究开始用于伴有认知障碍的PD患者的诊断和鉴别诊断。但这一技术面临诸多困难：大部分Tau集聚在细胞内，且脑内Tau异构体构象不同，此外相对Tau，脑内Aβ的水平更高。Tau成像的示踪剂需要满足高亲脂性、高选择性、药物高动力学等，以便有足够渗透能力、低毒性，并能及时清除体外。正开发的几个新的18F标记的示踪剂包括18F-FDDNP[2-(1-{6-[(2-18F-fluoroethyl)(methyl)amino]-2-aphthyl}ethylidene)malononitrile]、18F-THK523[2-(4-aminophenyl)-6-(2-18F-fluoroethoxy)quinoline]、18F-THK5105{6-[(3-18F-fluoro-2-hydroxy)propoxy]-2-(4-dimethyl-aminophenyl)quinolone}、18F-T807{7-(6-fluoropyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole}、11C-PBB3(11C-labelled phenyl/pyridinyl-butadienyl-benzothiazoles/benzothiazolium derivative)。量化并确定Tau在脑内的空间分布对进一步解释在体Tau病理性进展，明确AD神经纤维缠结的作用，探明其与Aβ的相关性，对于提高诊断PSP和CBD的灵敏度和特异性十分重要。

利用18F-FDDNP PET检测15例PSP发现，患者纹状体、丘脑、下丘脑、中脑、小脑白质区均有Tau沉积，并且在中脑和下丘脑的结合率较高，这一现象明显不同于PD和对照组，11C-PBB3示踪剂也追踪到PSP和CBD患者脑组织有Tau沉积[32]。利用18F-AV-1451{7-(6-fluoropyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole}标记Tau成像观察到18F-AV-1451结合到黑质色素神经元，并发现PD患者中脑18F-AV-1451标记的阳性神经元明显减少，尽管黑质区18F-AV-1451结合强度与PD疾病分期、运动障碍、纹状体123I-FP-CIT[123I-N-ω-fluoropropyl-2β-carbomethoxy-3β-(4-iodophenyl)nortropane]值无明确关联，但其仍可作为黑质色素细胞载体的标志物[33]。PSP患者18F-AV-1451结合强度在壳核、苍白球、下丘脑、齿状核区增高，而非PSP患者仅表现为皮质区无规律的非特异性结合；在PD、PSP等的皮质及皮质下18F-AV-1451摄取率无差异[34]。因此，18F-AV-1451诊断原发性Tau蛋白病如PSP的可靠性受到质疑[35]。有研究发现，18F-AV-1451 在PSP患者基底节区的结合率上升，与AD相比，PSP患者在小脑齿状核及苍白球有更高的18F-AV-1451示踪剂存留；相反，AD患者皮质18F-AV1451 示踪剂存留较PSP更高[36]。开发更多优秀示踪剂以及验证现有示踪剂的临床作用是下一步研究的主要方向。

5 神经炎症成像

除参与神经元的发育和成熟外，小胶质细胞在组织修复、维护及再生中也发挥重要作用。依靠损伤及微环境条件，小胶质细胞介导的炎症过程可加重损伤，并启动神经元变性反应。常用的用于标记神经炎症的PET配体是PK11195，其结合分子量为18 000的线粒体转运蛋白(translocator protein,TSPO)，TSPO上调预示着中枢神经系统小胶质细胞活性增强。

利用11C-R-PK11195发现，PD患者脑桥、基底节区、额叶以及扣带回皮质示踪剂存留增加[37]，但这种改变与临床症状及18F-dopa成像之间的关联性存在争议。一项为期2年的纵向随访样本发现，PD患者脑内小胶质细胞的活化程度保持稳定[37]；而在另一项研究中则观察到炎症示踪剂结合率在PD症状侧的对侧中脑区有显著增加，这与壳核DAT水平及运动症状严重性有关[38]。PDD患者脑内扣带回前后区、纹状体、额叶、颞叶、枕叶皮质及大部顶枕叶存在广泛的小胶质细胞活化，其皮质区炎性示踪剂高结合区较PD患者更广泛、更严重[39]。MSA患者的前额皮质、壳核、苍白球、脑桥以及黑质区等与神经病理病变分布区相一致的部位示踪剂结合率高[40]。同样地，PSP小胶质细胞活性增加区主要分布于基底节、中脑、前额、小脑[41]。而CBD小胶质细胞反应增强分布在尾状核、壳核、黑质、小脑、脑桥、中央前后回和额叶皮质[42]。

近年来有研究比较了AD、轻度认知功能障碍以及PDD患者小胶质细胞的活化以及葡萄糖代谢和Aβ负荷，结果显示，在AD和PDD患者的额颞叶皮质，小胶质细胞活化与葡萄糖代谢呈负相关；在AD和MCI患者中，小胶质细胞活化与Aβ沉积呈正相关[43-44]。另外，一种新的示踪剂11C-DPA-713{11C-N,N-diethyl-2-[2-(4-methoxyphenyl)-5,7-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]acetamide}对TSPO的灵敏度更高，可能成为一种新的、更佳的脑小胶质细胞活化示踪剂[45]。由于神经炎症的PET研究样本有限，缺乏尸检诊断验证，仍需要进行深入研究。

6 间碘苯胍心肌交感神经成像

间碘苯胍(123I-metaiodobenzylguanidine，123I-MIBG)是一种碘标记的胍乙啶类似物，可以被神经节后肾上腺素能神经元摄取，在去极化条件下，123I-MIBG释放入突触间隙，但并不参与代谢，其为摄取和定位提供了一种有效的测定节后交感神经完整性和功能的方法。123I-MIBG心肌闪烁成像被用于评估心脏交感神经损伤，近年来也被用于神经变性病的诊断，尤其是鉴别诊断影响心脏交感神经功能的α-突触核蛋白病[3]。心肌闪烁成像123I-MIBG摄取通常以心脏/纵隔密度比反映；反之，洗脱率指数也用于早期及延迟成像的评估。

123I-MIBG心肌/纵隔比值下降与非典型PD综合征时期、程度、抗PD治疗、纹状体损伤程度不直接相关[46-47]。即使在PD较早期，123I-MIBG摄取率也会发生显著下降[48]，而PSP、MSA、CBD患者123I-MIBG剂摄取率正常或轻度减少[46,49-50]。在DLB患者中18F-MIBG也有明显下降，因此可以将123I-MIBG摄取率用于DLB与其他类型痴呆的鉴别，这一方法较单光子发射计算机体层摄影显示枕叶低灌注更加敏感[51]。123I-MIBG摄取率在鉴别PD与MSA、AD及DLB中的价值在多项荟萃分析中得以证实[52-53]。

7 小 结

由于PD及其相关联的PD叠加综合征在症状、病理及代谢上存在错综复杂的重叠，尤其早期非典型PD综合征各类型的临床表现具有高度同质性，给临床上PD的早期诊断带来困难。PET诊断技术的发展为解决这一临床问题提供了现实可能性，尤其一些新的示踪剂的开发，不仅使PD多巴胺能神经显像成为可能，同时可以从PD病理及分子机制，如炎症反应、Tau显像等角度探讨PD及其相关综合征的影像学特点，为PD及相关疾病的诊断和鉴别提供了新的影像学手段。