残余炎性心血管风险的研究进展

周茜洋，唐春香综述，张龙江，杨桂芬审校

0 引 言

冠状动脉疾病仍然是导致全球居民死亡的重要原因[1-2]。目前主要通过生活方式的干预和传统危险因素的控制来降低心血管病风险。近年来尽管对传统危险因素进行控制或给予最佳的药物治疗心血管病的防治取得了显著成效，但是患者大血管事件(心肌梗死，脑卒中)以及微血管事件(视网膜病变，肾脏病变及周围神经病变)发生率仍然较高。通过脂质、炎症和其他生物途径进行的信号传递会给这些患者带来额外的风险，这就产生了“残余风险”的概念。低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)与心血管病相关，即使他汀类药物可显著降低LDL-C水平，心血管风险仍然存在[3-4]，这可能与心血管炎症相关。炎症是动脉粥样硬化形成和斑块最终破裂的核心驱动因素，是导致残余风险的重要原因。他汀类药物虽可有效降脂但抗炎效果一般，所以积极治疗的患者超敏C反应蛋白(hypersensitive C reactive protein，hsCRP)升高的比例较多。因此基于hsCRP水平，一般将hsCRP≥2 mg/L且LDL-C<70 mg/dL定义为残余炎性风险。残余炎性风险在临床上并不少见，约占临床患者的30%，是残余胆固醇风险(LDL-C水平≥70 mg/dL且hsCRP<2 mg/L)患者的2倍[1,4]。残余炎性心血管风险与心梗、卒中和全因死亡具有重要的临床关联[5]。本文对残余炎性心血管风险的形成、评估以及治疗作一综述。

1 残余炎性心血管风险的形成

残余风险如高密度脂蛋白、血清三酰甘油、脂蛋白(a)和炎症等因素目前还未得到最佳控制[6]，其中炎症在残余风险中的作用越来越得到关注，已在一些临床试验中得到证明[7-9]，其形成机制也得到不断研究。免疫系统与动脉粥样硬化之间的联系并不是一个新的概念[10]，近年来也相继发现一系列与动脉粥样硬化心血管病相关的炎症因子，但直到具有里程碑意义Canakinumab抗炎血栓形成结局(CANTOS)研究出现[10]，动脉粥样硬化炎症假说才首次得到证实。炎症是动脉粥样硬化发生、发展的重要病理过程，参与了动脉粥样硬化的各阶段，包括斑块形成、进展、破裂，是心脏和脑急性缺血事件的基础。白细胞和促炎细胞因子参与动脉粥样硬化形成的早期。这些促炎因子导致内皮功能障碍和局部炎症，进而促进血管壁损伤和动脉粥样硬化斑块的发展，从而产生一系列临床症状。

目前认为导致残余风险增加的主要炎症途径是核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3,NLRP3)炎症小体的激活，随之激活其下游信号分子白细胞介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)、IL-6和hsCRP[11]。炎症小体是天然免疫系统的组成部分，大多数炎症小体的感受器成分含有NLR蛋白，而与心血管疾病相关的炎症小体是NLRP3炎症小体[11]。NLRP3是最常见的炎症小体，在动脉粥样硬化的形成中起着重要作用。NLRP3炎症小体介导的IL-1β和IL-18的产生可增强炎症反应和斑块形成从而加快动脉粥样硬化的发展进程。

2 对残余炎性心血管风险的评估

2.1 血循环中的炎性标志物测量循环水平的促炎介质，如hsCRP、白细胞介素等是量化残余炎症风险广泛使用的策略。由于hsCRP易检测且半衰期较长，因而是临床常用的炎性标志物[6]。hsCRP升高与心血管事件增加有关，是心血管风险独立的生物标志物[13]。在动脉粥样硬化形成的炎症分子中，IL-1至关重要[14]。IL-6也具有促炎和抗炎作用，已被认为是冠状动脉粥样硬化斑块炎症的标志。此外，IL-18[15]等其他与冠状动脉事件有关的炎症标志物也在研究中。然而，上述这些循环生物标志物均缺乏对血管炎症的特异性，因此需要其他更准确、更特异性的方法识别残余炎性风险。

2.2血管周围脂肪冠状动脉管壁与其血管周围脂肪组织是相互作用的[16-17]，异常血管(如炎症)会释放炎性因子影响周围脂肪的组成，脂肪组织的构成反之也会影响心血管的功能。因而通过影像学方法探测血管周围脂肪的变化有助于识别残余炎性血管风险。利用冠状动脉CT血管成像(coronary computed tomography angiography，CCTA)可对冠状动脉周围脂肪组织的密度和影像组学特征等进行综合分析，在冠状动脉疾病的风险预测中具有重要价值。

2.2.1血管周围脂肪密度CCTA已成为评估可疑冠状动脉疾病的一线诊断方法[18]。常规CCTA可定量评估冠状动脉管腔狭窄、冠状动脉钙化和高危斑块特征，但无法检测到残余心血管风险。研究者提出了一种无创的生物影像标志物——血管周围脂肪衰减指数(fat attenuation index，FAI),即在重组的CT图像上分别测量冠状动脉三根主要血管，即右冠状动脉(right coronary artery，RCA)、左前降支及左回旋支近端4 cm范围周围脂肪组织的平均密度(为了避免主动脉壁的影响排除了RCA近端1cm)，所测量的血管周围脂肪区域(通常将脂肪组织密度预设为-190 HU至-30 HU之间)为距血管外侧壁一定距离的环形区域，且该距离等于该段血管直径[16,19]。血管周围FAI并不仅是对血管周围脂肪组织(perivascular adipose tissue，PVAT)密度的粗略测量，还修正了影响脂肪组织密度的技术、生物学和解剖学因素。由于RCA周围脂肪组织多、血管分支少、易于测量且已在分子层面得到验证，已被证明是冠状动脉炎症的参考节段。虽然对参考节段(RCA近端)的评估可描述整个冠状动脉树的炎症负担，然而与仅对RCA或主要血管近端的评估相比，针对病变部位周围脂肪的评估可能会提供对动脉粥样硬化生物学更深入的见解[20]。由于冠状动脉不同节段存在生物学变异，因此测量斑块周围FAI的可行性不同，而人工智能算法的开发有望自动调整各种因素从而更可靠地测量斑块周围FAI。脂肪组织的CT密度反映了脂肪和水相的平衡，可作为脂肪细胞大小和脂肪组织脂质含量的指标[2,16]。在血管发生炎症的情况下，病变的血管壁释放促炎因子会抑制PVAT前脂肪细胞的分化和脂质蓄积，在脂多水少的非病变动脉和脂少水多的发炎动脉间形成梯度。炎症诱导的PVAT成分的梯度变化导致CT密度从更低的负值(接近-190HU)向更高的负值(接近-30 HU)变化[16]。因而可通过CCTA分析PVAT的密度变化检测血管的炎症程度。

血管周围FAI是冠状动脉炎症敏感而特异的生物标志物，高的FAI值(临界值≥-70.1Hu)是心血管不良事件的独立预测因子[19]。基于CCTA进行心血管危险预测(Cardiovascular RISk Prediction using Computed Tomography，CRISP-CT)研究探讨了FAI对临床结局的预测能力，结果表明冠状动脉主要血管近端FAI可预测全因死亡和心源性死亡，且高于传统风险因素，提高了临床风险预测水平[19]。其次，血管周围FAI可发生动态变化，从而有助于对疾病的进展和转归进行无创监测。研究发现在心梗后5周罪犯病变周围脂肪的FAI显著降低，而稳定性斑块周围脂肪的FAI却无变化[16]。这种急性冠状动脉事件后的动态变化可用来区分潜在的罪犯病变和非罪犯病变。CRISP-CT研究还显示血管周围脂肪FAI无法预测使用药物治疗人群的心源性死亡，这表明通过最佳药物治疗可改变血管周围脂肪FAI确定的残余炎性风险，因而可指导未来的临床试验，评估现代抗炎药的临床靶向治疗效果。此外，50%的急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)在解剖上可无明显的动脉粥样硬化而是由于轻微但发炎的斑块破裂所致，血管周围脂肪密度增高与冠状动脉斑块破裂和自发性冠状动脉夹层相关[21]，因而FAI的测量也有助于识别这类高风险心血管病患者。最近，FAI与血流动力学的相关性也得到研究，发现血流受限病变处的血管周围FAI显著高于非受限病变处。将FAI与总斑块体积、管腔狭窄两项指标相结合对预测缺血性冠状动脉狭窄具有高度准确性[22]。因此FAI可能作为冠状动脉狭窄的血流动力学变化的新参数。总之，通过量化残余炎症风险，使风险预测不再严格依据冠状动脉狭窄的解剖程度或心肌缺血程度，可从常规临床扫描中提供有用的附加信息，有助于在一级和二级预防中提供个性化的决策方案。

然而FAI在临床治疗疗效中的价值还未进行评估，如评估对他汀类、新型抗炎药(如Canakinumab)或PCSK9抑制剂治疗后是否具有可逆性。尽管如此，大量数据证明血管周围FAI是可逆的，并且可追踪抗炎干预措施的效果[18]。此外，考虑到冠状动脉周围组织体积小，CCTA的空间分辨力能否检测PVAT微小的CT密度变化，且FAI测量耗时复杂，这些限度可能需要更先进的方法，如人工智能来解决。因而需要进一步研究该技术如何更好地确定残余炎性风险以降低心血管疾病的风险，从而最终改善患者的预后。

2.2.2影像组学的应用影像组学是借助计算机软件从医学影像图像中挖掘海量的定量影像特征，将兴趣区内的影像数据转化为具有高分辨率的、可发掘的空间数据[23]。最近英国牛津大学的学者将影像组学应用于心血管CT领域，对PVAT进行影像组学分析，开发出一种新的基于人工智能的生物影像标记物——脂肪影像组学特征(fat radiomic profile，FRP)[24]。研究者采集了167例接受CCTA检查且进行心脏手术患者的脂肪组织活检标本，将CT图像与其潜在的组织生物学和基因表达状态联系起来进行影像转录组学分析以评估脂肪组织生物学与影像组学特征之间的相关性。随后对FRP进行训练和验证，从而发现与炎症、纤维化和微血管重塑相关的高危影像组学特征，并在研究队列中验证了FRP检测残余心脏风险的能力[25]。研究表明FRP显著提高了传统心血管风险预测工具对不良心血管事件的预测价值[24],但还需要在大型队列中进一步验证。此外还研究了FRP检测不稳定斑块的能力，发现与FAI在急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)后显著下降不同，AMI患者的FRP显着升高，且在AMI后6个月保持不变。这表明FRP更倾向于检测静态变化。FRP作为一种新颖的机器学习衍生的生物标记物，可检测PVAT不良结构变化并改善心血管的风险预测且超过了当前基于CCTA风险预测的最新水平。与胆固醇水平、CRP等指标相比，FRP是评估局部PVAT炎性高风险患者更直接的方法；FRP还有利于研究PVAT的表型和活性，阐明导致心血管疾病不良结局的潜在机制，有可能促进基于人工智能平台的心血管病新型和特异性疗法的发展。

总之，FRP和FAI都是预测不良心血管事件的辅助工具，两者的结合有助于更全面、个性化地评估心脏病患者的心血管风险。然而，FRP由一系列PVAT影像组学特征组成，不同的影像组学特征因炎症、纤维化和血管重塑而存在差异，因而需要更先进的分析方法准确描述人类脂肪组织的生物学变异。

2.3正电子发射计算机断层显像(positronemissiontomography,PET)PET是体内组织炎症成像的参考标准。PET通过最广泛使用的放射性示踪剂18F-氟代脱氧葡萄糖 (18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)的摄取来评估PVAT炎症，与其他脂肪库相比，炎性冠状动脉周围脂肪的标准化摄取值更高[26]。18F-FDG被代谢活性细胞(如巨噬细胞)吸收，能监测人体动脉壁的炎症。但是动脉18F-FDG的摄取对于未来心血管事件的预测价值适中，超过50%的ACS患者未能检测到破裂斑块。其他示踪剂，如18F-氟化钠(sodium fluoride18F，18F-NaF)可被血管炎症和活动性血管疾病相关的微钙化区域所摄取[27]，对冠状动脉炎症有较好的特异性。18F-NaF摄取增加反映了钙对冠状动脉炎症反应的沉积速率。稳定的高风险斑块患者中，PVAT密度增加与18F-NaF摄取增加有关[20]。与未摄取18F-NaF的斑块相比，摄取18F-NaF斑块的PVAT密度较高，进一步证实了血管周围脂肪密度检测冠状动脉炎症的能力。目前正在研究冠状动脉摄取18F-NaF的预后价值。

然而，PET/CT空间分辨力低、来自FDG心肌摄取的背景噪声高、辐射暴露大以及价格昂贵等缺点，其临床可用性较低，在低风险人群中的使用受到限制[2]，其预后价值还未在大型队列研究中得到验证。PET/MR具有良好的软组织对比度，动物模型的研究提示了较好的潜力，但需要更多的数据来确定其诊断和预测性能。

3 针对残余炎性风险的治疗

超过50%的心脏病患者症状出现是由于非阻塞性但高度发炎的动脉粥样硬化斑块破裂所致。即使接受了积极的降LDL-C治疗，心肌梗死后约1/3的患者仍存在残余的炎症风险[5]，因此抗炎治疗对这类患者至关重要。目前治疗主要是对传统风险因素，如血脂、高血压和糖尿病的控制。研究证明在没有降脂的情况下减轻炎症可减少心血管事件，为靶向促炎细胞因子通路提供了依据[11]，为残留风险的控制开辟了新的前景。使用细胞因子抑制剂，如抑制IL-1、IL-6等可减少相关冠状动脉事件风险[28]。针对NLRP3炎症体及其下游信号级联新的治疗方法正在发展中。但是针对特定细胞因子生物制剂的主要副作用是降低宿主防御能力，从而增加感染和癌症风险[11]。还无前瞻性研究评估这些药物治疗的临床益处，对风险分层及治疗效果还未得到证实。目前小剂量甲氨蝶呤、秋水仙碱、双水杨酯等抗炎药物试验也在进行中[6,29-30]，未来的研究应着眼于新型抗炎和免疫调节药物的安全性、有效性和成本性。

4 结 语

动脉粥样硬化及其并发症被认为是复杂的、多因素、渐进性疾病，促炎生物通路起着重要作用。炎症成为动脉粥样硬化性心血管病治疗的新靶点。应如何、何时以及在哪些患者中评估残余炎性风险并随后进行针对性治疗仍然是悬而未决的问题，需要在未来的前瞻性研究中加以解决。影像学技术的发展以及残余心血管风险影像学评估方法的多样化有望能及时、准确地识别这类群体，从而实现精准医学的目标。