西妥昔单抗致重症皮疹1例

刘慧

(北京市海淀医院药剂科，北京 100080)

1 病例介绍

患者，女，63岁。于2017年7月5日行腹腔镜下结肠癌根治术。手术后病理检查：结肠(降结肠和乙状结肠交界)中分化黏液腺癌，溃疡型，PT4bN1bM0。手术后恢复良好，于2017年8月2日、8月23日、9月13日、10月31日、11月22日、12月14日予以奥沙利铂150 mg(第1天)+卡培他滨1500 mg口服(第1～14天)化疗。患者1个月前复查发现肺部结节，考虑转移可能，行 K-ras 基因检测结果为野生型，化疗方案改为FOLFIRL方案(伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)联合西妥昔单抗(德国默克公司，批号：242144)化疗。治疗经过：患者于2018年7月19日行FOLFIRL方案(伊立替康300 mg静脉滴注+亚叶酸钙300 mg静脉滴注+氟尿嘧啶0.625 g静脉注射+氟尿嘧啶2.0 g泵入)联合西妥昔单抗800 mg静脉滴注化疗，并给予苯海拉明注射液、地塞米松注射液预防过敏，多拉司琼注射液止吐。并于2018年7月26日给予西妥昔单抗400 mg静脉滴注。用药3 d后，患者出现双颊及下颌散在炎性丘疹、脓疱，考虑为西妥昔单抗所致的皮疹。患者血常规检查：白细胞(WBC)11.48×109·L-1，中性粒细胞8.25×109·L-1。给予莫匹罗星软膏涂擦脓疱疹处联合米诺环素胶囊口服后，患者皮疹干瘪、消退。

2 讨论

西妥昔单抗联合FOLFIRI 等化疗方案可用于 K-ras 基因野生型的晚期或转移性结直肠癌的一线治疗。患者行西妥昔单抗联合FOLFIRI方案化疗后出现严重的痤疮样皮疹，考虑与治疗药物有关。FOLFIRI方案的主要不良反应为恶心呕吐(71.87%) 、腹泻(44.44%) 、中性粒细胞减少症(77.78%) 及神经毒性(55.56%) 等。西妥昔单抗为表皮生长因子受体(epithelial growth factorreceptor，EGFR) 阻断药，通过结合并阻断EGFR 发生同型二聚体化反应，抑制受体蛋白酪氨酸激酶磷酸化，使肿瘤细胞凋亡及血管生长受到抑制。西妥昔单抗最常见的不良反应，如中性粒细胞减少症(31%) 、腹泻(24%) 、白细胞减少症(17%) 、乏力(14%) 和痤疮样皮疹(14%)，其中痤疮样皮疹是 EGFR 阻断剂共有的不良反应[1-2]。痤疮样皮疹在接受西妥昔单抗治疗的患者中发生率80%～86%，而其他皮肤毒性反应发生率较皮疹发生率稍低[3]。

通常认为，西妥昔单抗对滤泡及滤泡间细胞表皮生长信号传导通路的干扰是引起皮疹发生的关键原因，可导致正常上皮细胞生长受抑，皮肤屏障破坏，同时伴有炎症细胞化学诱导物释放，从而诱导白细胞积聚，释放蛋白酶类导致角质化细胞凋亡。大量凋亡细胞在真皮层下蓄积，合并细菌生长，进一步加重皮肤损伤，引起痤疮样皮疹的发生。伊立替康和氟尿嘧啶引起皮疹的发生率较低。本例患者表现为典型的痤疮样皮疹，且在输注完西妥昔单抗后发生，考虑为输注西妥昔单抗所致的皮疹。

痤疮样皮疹的严重程度可以预示肿瘤对西妥昔单抗的应答强弱，是否发生痤疮样皮疹可以作为一个重要的临床预后指标[4-5]。一项 Meta 分析结果显示，应用西妥昔单抗后出现皮疹患者的治疗有效率显著高于无皮疹者，且皮疹严重者的治疗有效率又显著高于较轻者，皮疹及其严重程度与西妥昔单抗的疗效有很好的一致性[6]。该患者行西妥昔单抗治疗后出现严重痤疮伴脓疱疹，分析认为患者对西妥昔单抗敏感，疗效较好。

患者出现双颊及下颌散在炎性丘疹、脓疱，考虑为西妥昔单抗所致的皮疹。根据NCI CTCAE 4.0分级标准[7]及患者临床表现诊断为Ⅲ级皮肤痤疮。MASCC指南推荐对于痤疮样皮疹的治疗局部用药推荐激素类软膏和抗菌药物软膏，全身用药推荐多西环素100 mg，bid或米诺环素100 mg，bid，小剂量异维A酸(20～30 mg，bid)。 因此给予患者莫匹罗星软膏涂擦脓疱疹处。莫匹罗星为局部外用抗菌药物，适用于革兰阳性球菌引起的脓疱病、疖肿、毛囊炎等原发性皮肤感染，该患者应用莫匹罗星治疗脓疱疹，药物选择合理。患者血常规提示白细胞和中性粒细胞偏高，考虑为输注西妥昔单抗后诱发脓疱疹所致继发感染，且患者肝功能未见异常，因此给予患者米诺环素胶囊50 mg，bid，口服。此外，治疗皮疹期间嘱患者避免皮肤干燥，建议温水洗浴，可选用沐浴油；采取适当防晒措施；注意皮肤保湿，使用不含乙醇、香料的润肤霜 。患者在皮疹部位应用莫匹罗星软膏涂擦及口服米诺环素后脓疱疹逐渐干瘪、消退，痤疮样皮疹减少，治疗方案有效。

根据西妥昔单抗说明书提示：当发生3级皮肤反应时，需要停药，待皮肤反应恢复为2级时才能继续治疗；若3级皮肤反应是第一次发生时，再次治疗时无需调整西妥昔单抗的剂量 ；对于此患者，为第一次发生3级皮肤反应，因此建议先停药，待皮肤毒性反应恢复至2级后可继续足量使用西妥昔单抗。