地西他滨致急性多器官功能损伤1例

韩晗，张宇祯，林佳，谢诚

(1.苏州大学附属第一医院药学部，苏州 215006；2.合肥市第一人民医院药学部，合肥 236700；3.苏州大学附属第一医院心血管内科，苏州 215006)

1 病例介绍

患者，男，76岁，因“右侧胸痛3年，加重伴咳粉红色泡沫样痰1 d”于2017年11月12日入住苏州大学附属第一医院心血管内科。患者2017年10月23日于我院血液科就诊，行骨髓穿刺确诊为“骨髓增生异常综合征”。2017年11月4日入住外院，实验室检查：白细胞计数(WBC)5.5×109·L-1，中性粒细胞百分比(N%)70.6%，红细胞计数(RBC)2.52×1012·L-1，血红蛋白(HGB)77 g·L-1，血小板计数(PLT)27×109·L-1，总胆红素(T-BiL)36.7 μmol·L-1，丙氨酸氨基转移酶(ALT)8 U·L-1，天冬氨酸氨基转移酶(AST)19 U·L-1，血肌酐(Cr-S)89 μmol·L-1，N末端脑利钠肽前体(NT-proBNP)162 pg·mL-1。心电图示窦性心律，心率70次·min-1。心脏超声未见明显异常，左心室射血分数(LVEF)70%。腹部B超提示胆囊结石多发，左肾囊肿，肝、胰、脾及右肾未见明显异常。予维A酸、十一酸睾丸酮、复方皂矾丸、重组人促红素、重组人血小板生成素、腺苷蛋氨酸等治疗。11月8日实验室检查：T-BiL 17.2 μmol·L-1，ALT 7 U·L-1，AST 24 U·L-1，Cr-S 80.3 μmol·L-1。11月11日予注射用地西他滨(正大天晴药业集团股份有限公司，批号：170526130)10 mg，每周1次，皮下注射。11月12日患者突感右侧胸痛，较前明显加重，伴大汗淋漓，胸闷气喘，咳粉红色泡沫样痰，实验室检查：T-BiL 33.6 μmol·L-1，ALT 67 U·L-1，AST 119 U·L-1，Cr-S 107.9 μmol·L-1，肌钙蛋白6.2 ng·mL-1，NT-proBNP 3000 pg·mL-1。心电图示V3导联R波递增不良，V4-V6导联ST段压低，心率133次·min-1。转至我院，实验室检查：T-BiL 49.1 μmol·L-1，ALT 98.2 U·L-1，AST 189.5 U·L-1，Cr-S 109.4 μmol·L-1，高敏肌钙蛋白T(hs-cTn T)792.2 pg·mL-1，NT-proBNP 10 494 pg·mL-1。既往有“高血压病”病史5年余，近2年因血压偏低未服用降压药物；3年前发现“胃、十二指肠球部溃疡，慢性浅表性胃炎”，规律药物治疗(具体不详)；否认“糖尿病、肾病”等慢性病史；否认“肝炎、结核”等传染病史。无药物、食物过敏史。入院诊断：急性心力衰竭，肝肾功能不全，骨髓增生异常综合征，胃、十二指肠溃疡，慢性浅表性胃炎。入院体检：体温37.2℃，脉搏124次·min-1，呼吸30次·min-1，血压140/85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。两肺呼吸音粗，两肺可闻及干湿啰音。心率124次·min-1，律齐。双下肢无水肿。入院第2天(2017年11月13日)实验室检查：T-BiL 109.7 μmol·L-1，ALT 249 U·L-1，AST 3858.7 U·L-1，Cr-S 163.3 μmol·L-1，国际标准化比值(INR)2.79，hs-cTn T 1842 pg·mL-1，NT-proBNP 24 942 pg·mL-1。心脏B超检查示左室前壁、前间隔基底段腱索水平以下、前壁、室间隔中段及整个心尖部室壁活动幅度减弱，LVEF 35%。予异甘草酸镁、谷胱甘肽降酶，螺内酯抑制心肌重构，曲美他嗪改善心肌代谢。入院第6天(2017年11月17日)实验室检查：Cr-S 77.2 μmol·L-1，hs-cTn T 565.5 pg·mL-1，NT-proBNP 3396 pg·mL-1。心脏B超检查示左室前壁、前间隔中段及整个心尖部室壁活动幅度减弱，LVEF 44%。予腺苷蛋氨酸降胆红素，调整为多烯磷脂酰胆碱降酶。入院第8天(2017年11月19日)实验室检查：T-BiL 208.2 μmol·L-1，ALT 542.6 U·L-1，AST 86.8 U·L-1，INR 1.46，hs-cTn T 815.2 pg·mL-1，NT-proBNP 2094 pg·mL-1。入院第11天(2017年11月22日)实验室检查：T-BiL 153.1 μmol·L-1，ALT 210.3 U·L-1，AST 59.4 U·L-1，Cr-S 84.7 μmol·L-1，hs-cTn T 609.1 pg·mL-1，NT-proBNP 1241 pg·mL-1。心脏B超检查未见室壁活动幅度明显异常，LVEF 71%。加用熊去氧胆酸、胆宁片降胆红素，乙酰半胱酰胺降酶。入院第15天(2017年11月26日)实验室检查：T-BiL 66.5 μmol·L-1，ALT 84.6 U·L-1，AST 34.3 U·L-1，hs-cTn T 307.9 pg·mL-1，NT-proBNP 2506 pg·mL-1。予琥珀酸亚铁、甲钴胺、叶酸、红细胞生成素等治疗。入院第19天(11月30日)实验室检查：WBC 6.91×109·L-1，N% 63%，RBC 2.33×1012·L-1，HGB 69 g·L-1，PLT 20×109·L-1，T-BiL 47.1 μmol·L-1，ALT 55.3 U·L-1，AST 32.4 U·L-1，Cr-S 66.6 μmol·L-1，hs-cTn T 241.7 pg·mL-1，NT-proBNP 1830 pg·mL-1。心脏B超未见室壁活动幅度明显异常，LVEF 71%。冠脉CTA示左右冠脉开口正常，呈明显右侧优势型，右冠状动脉(RCA)近中段可见斑片状混合密度斑块影，远段可见低密度斑块影，管腔轻中度狭窄，最窄处狭窄率约55%；左主干(LM)可见斑片状致密影，管腔中度狭窄，最窄处狭窄率约60%；左前降支(LAD)近中段可见斑片状混合密度斑块影，管腔轻度狭窄，最窄处狭窄率约45%；左回旋支(LCX)管壁光整，管腔通畅，未见明显病变。入院第24天(2017年12月5日)患者无明显不适主诉，实验室检查：T-BiL 54.6 μmol·L-1，ALT 32.6 U·L-1，AST 25.9 U·L-1，Cr-S 64.9 μmol·L-1，INR 1.22，hs-cTn T 82.43 pg·mL-1，NT-proBNP 1454 pg·mL-1，予以出院，出院诊断“急性心力衰竭，肝肾功能不全，骨髓增生异常综合征，胃、十二指肠溃疡，慢性浅表性胃炎”。出院带药为多烯磷脂酰胆碱、熊去氧胆酸、螺内酯、曲美他嗪、琥珀酸亚铁、叶酸、甲钴胺和重组人促红素。2018年3月14日门诊复查心脏B超未见室壁活动幅度明显异常，LVEF 64%。

2 讨论

本例患者入住外院时各项检查指标均未见明细异常，予维A酸、十一酸睾丸酮、复方皂矾丸、重组人促红素、重组人血小板生成素、腺苷蛋氨酸等治疗期间无明显不适主诉，复查肝肾功能较前无明显变化，后予皮下注射地西他滨10 mg第2天无明显诱因突感右侧胸痛，且较前明显加重，伴大汗淋漓，胸闷气喘，咳粉红色泡沫样痰，心电图示窦性心动过速，前壁导联ST段压低，查NT-proBNP、hs-cTn T、T-BiL、ALT、AST、Cr-S等指标均较前明显升高，心脏B超示室壁活动幅度减弱，LVEF明显降低，提示心功能和肝肾功能均出现异常，经对症治疗11 d后上述指标均较前明显恢复，至24 d时已基本恢复至基线水平，故考虑可能为地西他滨引起的多器官功能损伤。

地西他滨为DNA甲基化转移酶抑制剂，属细胞周期S期特异性药物，临床上主要通过静脉用药治疗骨髓增生异常综合征[1]和急性髓细胞性白血病[2-3]。近年来有研究显示，对于骨髓增生异常综合征[4-5]、髓细胞性白血病[5-6]和转移性黑素瘤[7-8]患者予以皮下注射小剂量地西他滨亦能取得良好的临床疗效。地西他滨最主要的不良反应为骨髓抑制，此外还可涉及心血管系统、中枢神经系统、呼吸系统、内分泌系统和消化系统等，其中高胆红素血症、转氨酶升高、心动过速和心力衰竭在说明书和文献报道中的发生率分别为6%，10%，6%和<5%[9-10]。经查阅万方、维普、中国知网和MEDLINE数据库，未见地西他滨致多器官功能损伤的报道，而该患者出现的急性心功能损伤且短期内即恢复至正常水平，考虑可能是由于DNA甲基化转移酶抑制剂的超敏反应所致[11]。

综上所述，虽然皮下注射地西他滨可能是一种更为安全、有效的治疗方案，但在应用过程中仍应对其加强监护，尤其是一些罕见的和难以预测的不良反应，一旦出现可疑症状或指标异常应时停药并进行积极有效的治疗。