丹参多酚酸盐在急性冠状动脉综合征中的应用

李珍慧，李永东

(1.内蒙古医科大学第三临床医学院，内蒙古 包头 014010；2.内蒙古医科大学第三附属医院心血管内科，内蒙古 包头 014010)

目前心血管疾病的病死率居首位，高于肿瘤及其他疾病，占居民疾病死亡构成的40%以上，据统计，我国目前心血管疾病的患病人数为2.9亿，冠心病占1 100万，而急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是导致病死率居高不下的主要因素，已成为重大的公共卫生问题[1]。ACS是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵袭，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，是冠心病的一种严重类型。研究者一直在寻找治疗ACS更有效、更全面的药物，既能缓解不稳定型心绞痛的临床症状，又可以在冠心病心肌缺血再灌注损伤方面有效保护心肌细胞，使患者的近、远期预后得到明显改善，提高生存率。中药丹参在心血管疾病的治疗方面已广泛应用，传统医学认为，丹参归心、肝经，药性微寒，味苦，无毒，具有活血化瘀、清热解毒、通经、镇静安神、凉血消肿的功效[2]。丹参多酚酸盐能够通过抗炎、抗血小板聚集、抗氧化应激等多途径综合发挥益处，如抑制动脉粥样硬化的发生发展以预防梗死，保护缺血区域心肌，促进缺血区域侧支循环建立等，因此丹参多酚酸盐在ACS的预防和治疗中应用普遍。随着制药工艺的进步，丹参多酚酸盐制剂克服了有效成分易被破坏、纯度较差、质量不稳定、疗效不可预见、不良反应较多等弊端[3]，被广泛应用于临床。现就丹参多酚酸盐在ACS中的应用进展予以综述。

1 丹参多酚酸盐的药理作用

1.1抗炎作用 动脉粥样硬化是冠心病的病理基础，是一种由多种危险因素共同作用引起血管内皮慢性损伤的反应性炎症性疾病，炎症伴随心血管疾病发生、发展的全过程。炎症刺激机体产生炎症细胞因子(如白细胞介素-1、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子)，而这些炎症因子又能刺激机体产生C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)[4]。在研究多种血管炎症标志物后，多数实验支持CRP是最重要、最敏感的炎症标志物，故临床将CRP作为冠心病的独立危险因素[5]。除了传统的CRP外，抵抗素和脂联素是目前新发现的炎症相关细胞因子，在动脉粥样硬化的发生、发展中也起着重要作用[6]。研究表明，抵抗素参与炎症反应，激活内皮细胞，诱导平滑肌细胞增殖，有致动脉粥样硬化的作用[7]。脂联素可降低肿瘤坏死因子刺激的黏附分子的表达，抑制外周单核细胞的生长和炎症因子的释放，具有保护内皮、抗炎等作用；脂联素还可通过抑制单核巨噬细胞中清道夫受体的表达而抑制脂质的聚集，故脂联素有抑制动脉粥样硬化的作用[8]。张扬[4]报道，丹参多酚酸盐主要通过升高脂联素水平、降低抵抗素水平以及减少CRP的产生发挥抗炎的药理作用，抑制动脉粥样硬化的发生、发展，预防ACS的发生。

1.2抗血小板聚集作用 ACS的发病机制中，血小板的活化是关键环节，因此抗血小板聚集贯穿于ACS治疗的始终，是预防和治疗急性缺血事件的基石。促进血小板聚集的物质包括血栓素A2、胶原、腺苷二磷酸等，而抑制血小板聚集的主要物质是血小板自身释放的一氧化氮，机制为血小板自身释放的一氧化氮通过抑制钙离子跨膜转运减少血小板内钙离子浓度，达到抑制血小板聚集的目的[9]。王稳和徐标[9]发现，丹参多酚酸盐能够增强血小板内皮型一氧化氮合酶活性，增加一氧化氮含量，抑制血小板聚集。丹参多酚酸盐不仅可以正向调节抗血小板聚集物质的产生，还可以负向促进血小板聚集物质的合成。有研究发现，丹参多酚酸盐能抑制血栓素A2合成，且不影响前列环素合酶，从而提高前列环素合酶/血栓素A2比值，降低血栓形成的概率，表现出了良好的选择性[10]。腺苷二磷酸激活血小板聚集的能力较弱，但可放大或增强其他血小板激动剂的作用，通过与血小板膜上腺苷二磷酸受体结合而致血小板聚集，P2Y12是腺苷二磷酸受体的一种，其激活后通过抑制下游腺苷酸环化酶，使环腺苷酸生成减少，加速血小板聚集[11]。有研究证实，丹参多酚酸盐一方面能逆转腺苷二磷酸诱导的环腺苷酸降低，另一方面直接抑制磷酸二酯酶活性以减少环腺苷酸降解发挥抗血小板聚集作用[12]。此外，高同型半胱氨酸血症可激活血小板的黏附与聚集致血小板活性改变，还可通过直接损伤内皮细胞或通过降低p21活性来抑制内皮细胞的生长引起血管内皮损伤，致胶原暴露，促进血小板聚集[13]。吕雄胜[14]研究发现，丹参多酚酸盐可降低血清同型半胱氨酸水平以抗血小板聚集。

各种刺激血小板聚集的物质与各自受体结合后，都必须经血小板膜糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa 与纤维蛋白原结合的最后共同途径才能引起血小板聚集。血小板膜 GPⅡb/Ⅲa是血小板膜含量最多的糖蛋白，当各种刺激血小板聚集的物质作用于血小板致其活化时，GPⅡb/Ⅲa空间构型发生变化，使血小板表面纤维蛋白原受体位点暴露并与纤维蛋白原结合形成GPⅡb/Ⅲa复合物，在血小板的黏附、聚集及释放反应中起重要作用[15]。P选择素是另一种血小板膜GP，在健康人血小板表面表达极少，当血小板激活时表达于血小板膜表面，且一直存在于活化的血小板表面，启动血栓形成[16]。刘磊[17]研究证实，丹参多酚酸盐通过抑制血小板膜GPⅡb/Ⅲa和P选择素的表达抑制血小板活化与黏附，达到抑制血栓形成的药理作用。血栓形成除了存在凝血功能增强，还存在纤溶活性降低因素。白晓军和卓峻青[18]指出，丹参多酚酸盐能够发挥增强纤溶活性、加速纤维蛋白分解以及抑制血栓形成的作用。

1.3抗氧化应激作用 ACS的治疗中尽快恢复冠状动脉血流对挽救濒死心肌至关重要，而恢复血流灌注后，缺血区域心肌将进一步发生更严重的损伤，即心肌缺血再灌注损伤。氧化应激在心肌缺血再灌注损伤的病理变化中占主要地位。氧化应激是指机体活性氧类产生过多和(或)抗氧化能力降低，致活性氧类在细胞内大量蓄积，引起组织细胞氧化损伤的过程。活性氧类通过与心肌细胞膜上的多价不饱和脂肪酸发生一系列自由基链式反应，致使细胞膜脂质过氧化，继而造成细胞膜脆性增加，引起细胞破裂或膜电位不稳定，触发恶性心律失常等[19]。另有研究报道，活性氧类可直接激活基质金属蛋白酶以启动斑块不稳定性，基质金属蛋白酶参与ACS的多个阶段，在促进动脉粥样硬化斑块破裂、血小板聚集、血管内膜损伤后重建、心肌梗死后重构等病理过程中均起重要作用[20]。丹参多酚酸盐是一种强抗氧化剂，可以通过抗氧化应激预防或缓解心肌缺血再灌注损伤和稳定斑块。机体内介导活性氧类产生的多种生物酶系中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶是心血管系统中活性氧类的主要来源[21]。有文献报道，丹参乙酸镁可以在平滑肌细胞中抑制肿瘤坏死因子所诱导的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性上升，从而抑制活性氧类的产生[22]。

丹参多酚酸盐还可通过抗氧化应激降低亲环素A的水平，抑制动脉粥样硬化的形成和进展，亲环素A是一种氧化应激诱导因子，在氧化应激以及炎症的环境下由血管平滑肌细胞分泌且参与活性氧类产物的生成[23]。亲环素A作为中介物质通过促进内皮细胞表达黏附分子以及炎症细胞浸润、平滑肌细胞增殖迁移，并通过调节清道夫受体的表达促进血管壁摄取低密度脂蛋白等途径参与动脉粥样硬化的形成[24]。丹参多酚酸盐通过抗氧化应激发挥抑制动脉粥样硬化、稳定斑块、稳定心肌细胞膜等药理作用，以预防ACS的发生，治疗缺血再灌注损伤。

1.4促进血管生成作用 ACS“罪犯”血管的开通主要通过溶栓和经皮冠状动脉介入治疗，而小血管阻塞则无法通过上述方法开通。近年来，利用血管生成治疗心肌缺血的观点使冠心病的防治从单纯改善病变血管供血转为促进侧支循环的建立。研究发现，供血区域心肌缺血缺氧是触发血管生成的因素，但心肌缺血缺氧致血管生成的作用不足以代偿，故通过给予外源性促血管生成因子或促进它们产生的药物，可促进侧支循环建立，即“分子搭桥”[25]。目前，已知的促血管生成因子很多，其中单核细胞分泌的血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子是促进血管生成特异性最高、功能最强的调控因子。徐杰[26]观察发现：①丹参多酚酸盐能促进单核细胞诱导的内皮细胞迁移；②丹参多酚酸盐能促进培养的人单核细胞释放血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子，说明丹参多酚酸盐可能通过影响上述两因子的相关环节发挥促血管新生作用；③丹参多酚酸盐能刺激体外培养脐静脉内皮细胞增殖，且在一定范围内呈剂量依赖性，同时促进鸡胚绒毛尿囊模型新生小血管生成；以上三方面证实丹参多酚酸盐通过促进血管内皮细胞增殖、迁移以及小血管生成发挥促进血管生成的药理作用。Yang等[27]报道，丹参多酚酸盐对增加血管内皮表达有显著影响，能够显著改善血管密度，降低心肌梗死面积。总之，丹参多酚酸盐可以通过促进心肌梗死动物模型中的血管生成来发挥心脏保护作用。

2 丹参多酚酸盐的应用进展

2.1在不稳定型心绞痛中的应用 不稳定型心绞痛是冠心病最常见的类型，是介于稳定型心绞痛与急性心肌梗死之间的疾病。不稳定型心绞痛发作频繁，病情不稳定，甚至可进展为急性心肌梗死。冠状动脉粥样斑块不稳定是不稳定型心绞痛发生的基础，各种因素促使患者斑块破裂，继发血栓形成、内皮功能障碍及冠状动脉痉挛。丹参多酚酸盐具有稳定斑块、抗血小板聚集及改善血管内皮功能等作用。彭欢[28]研究显示，丹参多酚酸盐可明显改善不稳定型心绞痛患者的临床症状和心电图ST-T改变，且能降低基质金属蛋白酶和丙二醛水平，增强超氧化物歧化酶活力，表明丹参多酚酸盐可能通过抗氧化应激使基质金属蛋白酶水平降低，达到稳定斑块的作用，对不稳定型心绞痛有良好的临床疗效。此外，盛冲霄和黎红华[29]研究表明，给予动脉粥样硬化大鼠丹参多酚盐治疗后，大鼠血清中的氧化应激标志物8异前列腺素 F2α水平较对照组显著降低，推断丹参多酚酸盐具有抗氧化作用，而随着大鼠氧化应激水平的降低，亲环素A水平也相应下降，进而证实丹参多酚酸盐通过抗氧化应激发挥抗动脉粥样硬化及稳定斑块的作用。朱乾坤[30]研究指出，不稳定型心绞痛患者采用丹参多酚酸盐辅助治疗，可降低肿瘤坏死因子和高敏CRP水平以发挥抗炎作用，减少不稳定型心绞痛的发作频率。研究显示，血液流变学改变和血管内皮功能障碍在不稳定型心绞痛发病中起着重要作用[31]。陈世莲和黄胜兵[32]研究证实，丹参多酚酸盐辅助治疗可降低血浆黏度、全血黏度(低切、中切、高切)、血细胞比容、红细胞聚集指数以及血清内皮素水平，同时升高一氧化氮水平，说明丹参多酚酸盐不仅可改善红细胞变形能力、血液黏度及血液流变学，还可以在保护与调节内皮细胞方面发挥作用。

2.2在非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)中的应用 NSTEMI是ACS的一个亚组，其发病机制主要是冠状动脉粥样硬化形成斑块，继而血管管腔狭窄，突发斑块破裂或血栓脱落所致冠状动脉急性栓塞，且血流未完全阻断或血流完全阻断但冠状动脉远端有侧支循环形成并能够代偿。若完全阻断且未建立侧支循环则为急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)。与典型的STEMI相比，NSTEMI临床表现比较隐匿，多数是通过血清心肌标志物增高及心电图进行性改变而确诊，早期治疗目标为稳定斑块、改善残余心肌缺血、抗血小板等，不推荐溶栓和经皮冠状动脉介入治疗，因此NSTEMI的远期病死率和非致死性事件的发生率高于STEMI[33]。为了提高疗效及安全性，降低并发症发生率和病死率，国内很多学者将目光集中到中药方面。何梦厅等[34]将丹参多酚酸盐用于辅助治疗NSTEMI，结果显示，丹参多酚酸盐可以降低CRP、丙二醛及肌钙蛋白T水平，改善NSTEMI患者的机体炎症反应和氧化应激水平，以保护心肌细胞。何涛等[35]报道，应用丹参多酚酸盐治疗后，患者的肌钙蛋白Ⅰ、CRP及脑钠肽水平下降，且左心室舒张功能较常规治疗有显著改善。倪岚等[36]研究发现丹参多酚酸盐结合经皮冠状动脉介入治疗NSTEMI疗效显著，说明丹参多酚酸盐对NSTEMI的缺血改善及心功能恢复均有益处。

2.3在STEMI中的应用 STEMI是由于心肌血供持续急剧地减少或中断，致心肌坏死及坏死周边区域缺血。早期及时行急诊经皮冠状动脉介入治疗或静脉溶栓是恢复心肌再灌注、缩短心肌总缺血时间的有效方法，是治疗STEMI的关键。但缺血再灌注损伤常影响再灌注治疗的疗效，血流再灌注损伤的形成机制极为复杂，其中明确的有氧化应激、炎症、心肌细胞凋亡等。李兵[37]研究指出，丹参多酚酸盐对大鼠心肌缺血再灌注后心肌细胞的凋亡有抑制作用，缺血再灌注会导致促凋亡蛋白激活型胱天蛋白酶3、Bax和抑制凋亡蛋白Bcl-2的表达显著上调，丹参多酚酸盐组在一定剂量范围内(如20 mg/kg组、40 mg/kg组)可显著上调Bcl-2表达，同时下调胱天蛋白酶3和Bax的表达，这可能是丹参多酚酸盐抑制心肌缺血再灌注大鼠心肌细胞凋亡的重要机制之一。王喜福等[38]观察发现，丹参多酚酸盐通过抑制CD14+单核细胞Toll样受体4介导的信号转导途径，抑制细胞间黏附分子的表达，降低急性心肌梗死经皮冠状动脉介入治疗术后患者单核细胞与内皮细胞的黏附，减轻炎症反应。这对降低急性心肌梗死后心肌损伤可能具有重要作用。陈雪等[39]利用过氧化氢制备体外培养心肌细胞氧化损伤模型，研究丹酚酸B对氧化应激后受损心肌细胞的保护作用，结果显示，心肌细胞经丹酚酸B处理后，细胞形态学损伤变化减轻，细胞存活率增加；同时心肌细胞中谷胱甘肽及超氧化物歧化酶水平增多，丙二醛水平降低，心肌细胞培养液中乳酸脱氢酶和肌酸激酶水平降低，提示丹酚酸B能够减轻心肌细胞氧化应激损伤的程度。郑易等[40]研究报道，经皮冠状动脉介入治疗术前静脉应用丹参多酚酸盐可使术后罪犯血管校正的心肌梗死溶栓试验血流分级帧数显著减少，达心肌梗死溶栓试验血流分级3级人数显著增多，且心肌损伤标志物显著降低，证明术前应用丹参多酚酸盐预处理能改善冠状动脉的血流灌注，减少心肌坏死范围，减少相关并发症的发生。

3 小 结

临床实践证明，在常规用药的基础上予患者注射丹参多酚酸盐在一定程度上能够抑制细胞间黏附分子表达，降低单核细胞与内皮细胞黏附的同时抑制炎症因子产生；另外，丹参多酚酸盐可抑制血小板活化，抗血小板聚集；还可通过抗氧化应激达到稳定斑块、减轻心肌细胞氧化应激损伤的程度，增强心肌细胞抗氧化防御的能力。丹参多酚酸盐通过以上抗炎、抗血小板聚集、抗氧化应激、改善微循环、促进血管生成等机制降低动脉粥样硬化发生率及心血管事件发生风险，改善冠心病患者的近远期预后，并且不良反应少，值得在临床上推广应用。