妊娠期胆石症的治疗策略

徐晓欧，王煜，李尧

(中国医科大学附属盛京医院 a.急诊科，b.感染科，沈阳110004)

妊娠引起机体的解剖学和生理学改变常导致不典型疾病临床症状及体征的出现。由于妊娠期放射性检查对胎儿存在潜在危害，导致妊娠期腹痛的辅助检查受到局限，因此明确妊娠期腹痛的病因对临床治疗十分重要。产科疾病和非产科疾病均可导致妊娠期腹痛的发生，其中引起妊娠期腹痛的产科疾病主要包括胎盘早剥、子宫破裂、胎盘植入导致的腹腔积血等；非产科病因包括消化系统疾病、血管疾病、妇科疾病、泌尿系统疾病和创伤等[1]。妊娠期胆石症是常见的妊娠期非产科疾病，发病率为0.08%～12%[2-4]。孕激素水平升高可导致胆囊张力和排空能力降低，使胆汁淤积，雌激素水平升高可导致胆汁中胆固醇水平升高，两者共同作用导致妊娠期女性胆石症的发病率明显高于正常人群[1,5-6]。但饮食中的脂肪和蛋白质与妊娠期胆囊结石的形成无关[7]。有症状妊娠期胆石症不仅危害母体健康，还对胎儿的存活和健康发育造成威胁。胆石症导致妊娠并发症的发生率和再住院率升高，同时也导致各种新生儿疾病的发病率升高。与非妊娠胆石症患者相比，妊娠期胆石症患者手术治疗后更易出现脓毒血症、深静脉栓塞和肠梗阻，且住院时间更长[8]。与无胆石症妊娠女性所娩胎儿相比，妊娠期胆石症患者所娩胎儿的呼吸衰竭发生率更高，需要呼吸支持、建立血管通路、给予肠外营养的概率更高，且脓毒症发生率较高[2]。可见，妊娠期胆石症的诊断和治疗需要产科、外科、麻醉科、新生儿科等多学科临床医师的共同努力。现阶段尚无关于妊娠期胆石症的指南性文献，现就近年来国内外相关文献对妊娠期胆石症的治疗策略予以综述。

1 妊娠期胆石症的症状与诊断

妊娠期胆石症的临床症状主要为恶心呕吐、消化不良、厌食油腻、上腹疼痛不适、右上腹绞痛、后背部放射痛等。妊娠中晚期子宫增大，肝脏向右上及后方位移，墨菲征常呈阴性[1]。妊娠期白细胞、淀粉酶和碱性磷酸酶等指标会出现生理性升高，故妊娠期胆石症的实验室检查通常不具有特异性。超声检查具有无创、无辐射等优点，是妊娠期胆石症最适宜的影像学检查手段，且诊断胆囊病变的准确度达95%～98%[6]。胆囊壁厚>3 mm、胆囊周围积液、胆囊内见结石、墨菲征阳性是胆囊炎的超声诊断标准[9]。另有研究认为，胆囊短径>4 cm、胆囊壁厚>4 mm也是胆囊炎的超声诊断标准[1]。妊娠期胆石症需与妊娠急性脂肪肝、子痫前期、HELLP综合征等产科疾病进行鉴别，同时也需与阑尾炎、肝炎、胰腺炎、肾盂肾炎、胃溃疡和右下肺肺炎等非产科疾病进行鉴别[1]。

2 妊娠期胆石症的保守治疗

妊娠期胆石症的保守治疗包括禁食水、补液和抗生素治疗。以开腹手术为胆石症主要治疗方式时，妊娠期行全身麻醉、较长时间手术和腹腔内手术操作与新生儿低体重相关[10]。既往研究认为，手术治疗是妊娠期急性胆囊炎或胆源性胰腺炎患者的非必要治疗[11]。有学者认为，妊娠期胆汁淤积和部分胆囊结石通常症状轻微，且产后可自行消失，故不应手术治疗[12]。

随着麻醉和腔镜手术技术的发展，腹腔镜胆囊切除术已成为胆石症的主要治疗方式，但妊娠期胆石症仍以保守治疗为主。有报道称，妊娠期胆石症保守治疗的应用率高达87.3%[2]，但失败率相对较高。Sungler等[4]对37例妊娠期症状性胆石症患者的研究发现，约30%的患者保守治疗无效。Chiappetta Porras等[13]对122例妊娠胆管疾病患者的研究发现，56.5%的患者保守治疗后仍需进一步手术治疗，且保守治疗失败患者的病情常较前加重，此时手术治疗发生术后感染性休克、肠梗阻和胆汁瘘的概率增加，且患者住院时间延长[8]。即使初期保守治疗有效，妊娠期胆石症的复发率也较高。Lu等[14]的研究发现，初期行保守治疗妊娠期胆绞痛及胆囊炎患者的病情缓解后，约38%的患者仍出现疾病复发并住院治疗，由于此研究仅仅统计了疾病复发后的住院治疗病例数，未统计未住院病例数，故可能导致对保守治疗后实际复发率的低估。Othman等[15]分析112例妊娠期胆囊炎、胆管梗阻或胆源性胰腺炎患者的治疗经过发现，与手术治疗患者相比，保守治疗患者的复发率明显升高(60%)，且保守治疗患者的急诊就诊次数和住院次数更多。Jorge等[16]对53例妊娠期症状性胆囊结石患者的回顾分析发现，其中36.7%的保守治疗患者产前因疾病复发多次住院，57.1%的患者于产后接受手术治疗。Veerappan等[17]对46例行保守治疗妊娠期复杂性胆石症(包括胆囊炎、胆管结石和胆源性胰腺炎)患者的研究发现，其中32.6%的患者产前出现疾病复发，在未失访患者中，60%的患者出现产后疾病复发。由此可见，应重视保守治疗后复发的妊娠期胆石症及其疾病转归。

目前，尚缺乏妊娠期胆石症的大规模临床研究，但已明确其保守治疗失败率高，保守治疗无效常出现病情明显加重以及各种并发症。即使疾病初期保守治疗有效，但孕期疾病的反复发作导致反复就医和药物治疗，不仅增加了医院内交叉感染的可能性，也增加了因药物治疗引起的胎儿发育异常风险；且部分孕期持续保守治疗患者产后仍需要手术治疗。由于妊娠期胆石症保守治疗存在上述诸多缺点，近年来妊娠期胆石症的手术治疗逐渐成为研究热点。

3 妊娠期胆石症的手术治疗

妊娠期胆石症的手术方式主要为开腹胆囊切除术和腹腔镜胆囊切除术，当合并胆管梗阻或胆源性胰腺炎时，可行内镜下逆行胰胆管造影术。Weber等[18]于1991年对首例妊娠期腹腔镜胆囊切除术进行报道，随后腹腔镜胆囊切除术逐渐成为妊娠期胆石症的最主要手术方式。近年来关于妊娠期胆石症手术方式的研究多为开腹联合腹腔镜手术或单纯腹腔镜手术。目前尚无关于妊娠期胆石症行手术治疗的随机对照试验，且已有回顾性研究的样本量较小，研究的普遍代表性较差，仍需进一步的深入研究[3-4,14,17]。

目前，样本量较大的妊娠期胆石症手术治疗安全性的研究较少。对于妊娠期胆石症患者的安全而言，Silvestri等[19]比较行腹腔镜或开腹胆囊切除术的32 479例非妊娠期胆石症和436例妊娠期胆石症患者的术后指标发现，两组患者术后并发症发生率比较差异无统计学意义，表明妊娠期的手术安全性与非妊娠期相似。对妊娠期胆石症患者所孕胎儿安全而言，Athwal等[20]对收集的9个研究470例妊娠期胆石症患者的荟萃分析(所有病例均行保守治疗，症状持续无缓解者行腹腔镜手术治疗)发现，手术治疗和保守治疗患者所孕胎儿的早产率和死亡率无差异，故推测手术治疗对胎儿无明显影响。

3.1手术治疗的优势 手术治疗妊娠期胆石症具有一定优势。一项纳入76例妊娠期胆管疾病(包括胆源性胰腺炎和胆管结石)患者的研究发现，手术治疗组(包括开腹手术和腹腔镜手术)患者所娩胎儿的早产率及引产率明显低于保守治疗组[14]。Jelin等[21]应用Markov模型对既往文献病例数据的分析发现，行腹腔镜胆囊切除术妊娠期胆管疾病患者所娩胎儿的死亡率为2.2%，而保守治疗患者所娩胎儿的死亡率为7%。Dhupar等[22]对58例妊娠期非急性胆囊疾病患者的分析发现，保守治疗患者产科并发症的发生率为36%，而腹腔镜手术治疗患者产科并发症的发生率为18%。Othman等[15]发现，保守治疗妊娠期胆石症患者分娩时多采用剖宫产，推测可能与妊娠足月疾病复发无法顺产有关；同时发现，保守治疗患者所娩新生儿的阿普加评分显著低于手术患者，但由于该研究的手术方式包括腹腔镜胆囊切除和内镜逆行性胰胆管造影术，故尚不能明确具体术式对胎儿的影响。Hedstrom等[3]对96例妊娠期胆石症患者的回顾性研究发现，手术治疗组(腹腔镜和开腹胆囊切除术)患者的再住院次数更少，但平均住院时间较长，可能与手术患者病情较严重有关。Barut等[23]对20例住院妊娠期急性胆囊炎患者的研究发现，与保守治疗患者相比，入院后立即行腹腔镜手术患者的胆囊壁更厚，血液生化检查指标升高更明显，患者病情更严重，但手术患者的再住院率较低，住院时间较短，胎儿早产率亦较低。由此可见，手术治疗妊娠期胆石症的优势较明显，可有效降低胎儿早产率、引产率和死亡率，且新生儿阿普加评分较高，此外，患者的产科并发症较少，顺产率更高，再住院次数更低。

一项针对11 835例妊娠期急性胆囊炎患者的回顾性研究发现，手术治疗组(包括开腹及腹腔镜手术)患者术后感染性休克、肠梗阻和胆汁瘘的发生率高于保守治疗组患者，且手术组患者住院时间较长，故认为妊娠期急性胆囊炎的保守治疗仍安全合理；但手术治疗组患者多经保守治疗症状无缓解而行手术治疗，其病情可能较保守治疗组更严重，并发症亦较多[8]。

3.2手术治疗的最佳时期 随着妊娠进展子宫逐渐增大，导致手术操作空间缩小。妊娠早期手术治疗的流产风险较高，妊娠晚期手术治疗的早产风险较高，妊娠中期曾被认为是最适合进行手术治疗的妊娠时期。2017年美国妇产科协会意见认为，有手术指征的手术治疗可在任意妊娠时期进行，择期手术应推迟到分娩后，非急诊手术应尽可能在妊娠中期进行，但也提及至今仍缺乏大样本的随机对照研究，现有文献的证据级别普遍较低[24]。2011年美国胃肠内镜外科医师学会发布的《妊娠期外科问题的诊治及腹腔镜应用指南》提出，腹腔镜手术可以在任何妊娠时期安全开展，但其纳入研究的证据级别也较低[25]。除上述指南外，尚缺乏相关大样本随机对照试验研究证据。对行胆囊切除术胆绞痛及胆囊炎患者的研究发现，8例妊娠中期和2例妊娠晚期手术患者术后恢复良好，且出现假性宫缩患者亦可通过药物治疗控制，未出现早产等并发症[14]。Veerappan等[17]对妊娠期复杂性胆石症的回顾分析发现，10例妊娠早期和妊娠中期手术患者的预后良好，孕妇及胎儿均未出现并发症。Weiner等[26]对117例妊娠期腹腔镜手术患者的研究发现，妊娠中晚期与妊娠早期手术患者的手术时间和并发症发生率无差异，故认为妊娠早期和妊娠中晚期实施手术治疗均较安全。由于目前相关文献较少，且现有文献未对比妊娠早期和妊娠中晚期手术预后的差异，故妊娠期胆管疾病的最佳手术时期仍需要更多高质量研究的确定。目前临床工作中仍以妊娠中期作为相对安全的妊娠期胆管疾病手术时期，但急诊手术例外。

3.3手术方式的选择 腹腔镜胆囊切除术逐渐成为各国指南推荐的胆石症治疗的标准手术方式，妊娠期胆石症的适宜手术方式也成为研究热点[27-28]。辛同令等[29]比较12例开腹胆囊切除术与13例腹腔镜胆囊切除术妊娠期胆石症患者的研究发现，腹腔镜手术患者术中出血量更少，手术时间和术后住院时间更短。美国胃肠内镜外科医师学会发布的腹腔镜应用指南提出，妊娠患者因急腹症行腹腔镜手术的手术指征与正常人群一致；妊娠各时期行手术治疗均较为安全，且对所产胎儿无明显不良影响；与开腹手术相比，腹腔镜手术对子宫的刺激以及对胎儿呼吸的抑制均较小，还具有降低流产和早产风险低、栓塞及切口并发症发生率低、住院时间短等优点[25]。Cox等[30]回顾664例行胆囊切除术妊娠期患者(606例行腹腔镜胆囊切除术，58例行开腹胆囊切除术)的研究发现，腹腔镜手术患者术后住院时间更短，并发症更少；该研究还对894例行腹腔镜阑尾切除术及441例开腹阑尾切除术患者进行回顾分析发现，腹腔镜阑尾切除术患者较开腹阑尾切除术患者的手术时间和术后住院时间更短，术后并发症更少。Kwon等[31]对62例妊娠期腹部手术患者(包括妊娠阑尾炎、胆囊炎及其他急腹症)的研究发现，与开腹手术相比，腹腔镜手术患者的住院时间更短，术后第2天疼痛评分更低，但两者术后并发症的发生率无明显差异；并对孕周>23周的亚组患者进行分析发现，开腹手术亚组和腹腔镜手术亚组术后并发症的发生率、住院时间和手术时间无差异，腹腔镜手术亚组术后第2天疼痛评分更低；且两组未失访病例分娩时的孕周及分娩的剖宫产比例无差异。Shigemi等[32]对6 018例良性疾病行妊娠期腹腔镜或开腹手术患者的病例资料应用倾向评分匹配法分组后进行研究发现，腹腔镜手术组胎儿短期不良事件较少，输血事件较少，手术时间和住院时间较短。现有研究普遍认为，需妊娠期行手术治疗腹部疾病时，腹腔镜手术在预后指标方面优于传统开腹手术[25,29-32]。以上研究均为回顾性研究，且大部分研究纳入病例包括妊娠期阑尾炎和其他妇科疾病，因此，实际临床应用中仍需根据患者病情、医院技术设备条件和医师手术经验谨慎、灵活选择手术方式。

我国尚无关于妊娠期胆石症治疗方式的相关指南，现有研究大多为回顾性研究，缺乏相关对照试验研究[33-36]。目前的临床工作只能参考外国文献和指南的结论和意见。国外研究认为，胆绞痛持续及加重、病情导致多次住院或体重减轻、患者不耐受完全的经口进食、腹部压痛明显和患者要求手术均为妊娠期胆石症的手术指征[22]；建议选择腹腔镜胆囊切除术，且手术时间不受妊娠时期的限制，非急诊手术建议于妊娠中期进行。综上所述，目前妊娠期胆石症的治疗仍需要更多的高质量研究以明确妊娠期胆石症的最佳手术术式。

4 小 结

目前，非妊娠症状性胆石症推荐行腹腔镜胆囊切除术治疗，但妊娠期胆石症患者的治疗仍存在争议。随着手术技术的进步和手术经验的累积，近年来，大量研究发现，行开腹手术或腹腔镜手术治疗妊娠期胆石症患者的手术治疗效果良好，且手术治疗患者的预后优于保守治疗患者，体现了腹腔镜手术治疗妊娠期胆石症的优势，但相关研究的样本量普遍较小，且均为证据级别较低的回顾性研究，限制了研究结论在实践中的应用。妊娠女性和胎儿的特殊性限制了大规模随机对照研究的开展，是导致高质量研究缺乏的重要原因，已有指南肯定了妊娠期腹腔镜胆囊切除术的安全性，但在临床实践中，仍需根据妊娠期胆石症患者的个体化差异选择治疗方式。