半乳糖凝集素-3与高血压左心室重构的相关研究及进展

魏远玲，赵强

(1.暨南大学医学院附属广州红十字会医院心血管内科，广州 510000；2.广州医科大学附属顺德医院，广东 顺德 528300)

高血压是心血管疾病最重要的危险因素，目前我国高血压的总体患病率呈现上升趋势[1]，2012—2015年我国18岁及以上居民高血压患病标化率为23.2%[2]，且呈低龄化趋势。在高血压持续进展过程中，可造成多种靶器官损害。研究表明，诊室高血压与脑卒中、冠心病及心血管病风险呈独立正相关，且随着舒张压或收缩压的升高，心、脑血管意外的发生风险显著上升[3-4]。长期高血压可导致左心室重构，高血压左心室重构的重要特征是心肌纤维化和左心室肥厚。因此，改善甚至逆转患者心室重构状态，减少相关并发症的发生十分必要。目前研究发现，高血压左心室重构与多种因素相关，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的激活及炎症因子在其中发挥了重要作用[5-6]。半乳糖凝集素-3(galectin-3，Gal-3)是一种β-半乳糖苷结合凝集素，具有促进炎症反应、纤维化及免疫调节的作用。近年研究认为，Gal-3是心力衰竭(心衰)及心肌纤维化的独立危险因素，可作为心衰患者识别、预后评估的有效指标[7-9]。2017年美国心脏协会指南已将Gal-3用于急慢性心衰患者的危险分层和预后评估[10]。除心衰外，Gal-3在高血压、急性心肌梗死、心房颤动等心血管疾病中也有重要作用。现就Gal-3与高血压左心室重构的相关研究进展予以综述。

1 Gal-3的结构、分布及功能

1.1Gal-3的结构 Gal是在植物和动物中发现的碳水化合物结合蛋白，目前人类中可鉴定的Gal有15种，并根据其结构分为三大类，即原基型、嵌合体型和串联重复型；Gal-3作为凝集素家族的重要成员，其分子量为29 000～35 000的嵌合型Gal，由位于第14号染色体q21～22位点上的LGALS3基因单一编码，具有两个不同的结构域，即N端结构域(N-terminal domain，ND)和C端糖基识别结构域(C-terminal carbohydrate-recognition domain，CRD)，其中ND由110～130个氨基酸串联重复组成，是充分发挥Gal-3生物活性的必要条件，可在配体和凝集素的结合中起协同作用，而CRD由130个氨基酸组成，是糖识别功能域，负责凝集素的活性[11]，调控整个糖结合位点。

1.2Gal-3的分布 Gal主要在细胞质中合成，在细胞核中也有表达，通过非经典机制分泌到细胞外，并存在于循环中。在人体中，Gal-3广泛分布于心脏、肝脏、肺、胃、结肠、肾脏等器官组织中，主要由上皮细胞、内皮细胞、骨细胞、炎症细胞(如单核巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸粒细胞、肥大细胞)以及成纤维细胞分泌释放[12]。不同组织的Gal-3表达具有差异性，同一组织不同细胞的Gal-3表达水平也不一致[13-14]，且Gal-3的表达可被诱导，在心脏中主要由成纤维细胞表达。

1.3Gal-3的功能 Gal-3能够通过与细胞表面受体或细胞外受体等结合参与细胞的生长、增殖、炎症反应、免疫调节、纤维化、凋亡及肿瘤转移等，具有多种生物学效应。目前心血管疾病的研究主要侧重于Gal-3在促进心肌纤维化及参与炎症反应方面的作用。

Gal-3能激活静止的成纤维细胞，促使成纤维细胞分泌基质蛋白(如胶原蛋白、纤维连接蛋白)，促进心肌纤维化[15]。Gal-3在正常心脏组织中表达非常低，但在心肌损伤时，其表达可以迅速上调，而Gal-3上调在组织修复的初始阶段起着至关重要的作用，有研究表明，在心肌梗死的小鼠模型中，Gal-3基因剔除小鼠表现出病死率增加的趋势，主要是由于心室破裂[16]，可见Gal-3对于正常的伤口愈合是必要的，尤其是在心肌梗死期间心脏修复的初始阶段。虽然Gal-3是正常愈合所必需的纤维蛋白，但在心脏组织中Gal-3的持续表达和分泌会导致不良的心脏重构，导致进行性心脏纤维化[15,17]。还有研究表明，在正常大鼠心包内注入Gal-3可以使Ⅰ/Ⅲ型胶原增加，并导致心脏重构和功能障碍[15,18]。而Gal-3基因破坏或用Gal-3抑制剂处理则可减少或消除小鼠心肌纤维化的发生[17-20]。

Gal-3可以作为炎症因子促进炎症细胞释放多种炎症介质参与炎症反应，也可以通过调理素作用参与炎症反应。Wright等[21]的研究表明，在急性炎症中，Gal-3在中性粒细胞中的表达显著升高，在Gal-3基因剔除小鼠模型进行的急性炎症反应中发现，中性粒细胞凋亡减少，而巨噬细胞也减少了中性粒细胞的清除，表明Gal-3可能是影响中性粒细胞参与炎症反应的一个重要因素。在体外研究中观察到活化的巨噬细胞中Gal-3表达增加[22]，Gal-3可促进单核细胞向巨噬细胞分化，同时促进巨噬细胞分泌白细胞介素-6、单核细胞趋化蛋白1、肿瘤坏死因子-α等炎症因子[23]，从而加重组织的炎症反应。

2 Gal-3与高血压左心室重构

2.1基础研究 RAAS的激活是高血压发生的重要机制，也是高血压左心室重构的重要机制。血管紧张素Ⅱ作为RAAS的重要活性物质，可以与血管紧张素受体结合使动脉平滑肌收缩，也可以诱导心肌细胞肥大、血管炎症、血管周围和间质纤维化以及微血管稀疏。有研究表明血管紧张素Ⅱ与Gal-3密切相关，例如，Snijder等[24]通过对血管紧张素Ⅱ诱导的高血压大鼠的研究发现，血管紧张素Ⅱ增加了心肌细胞中Gal-3的表达，刺激了Ⅰ型胶原的合成。在另一项研究中也得到类似的结果，该研究用雄性C57BL/6J和Gal-3基因剔除小鼠尾静脉注射血管紧张素Ⅱ诱导建立高血压模型，并分为C57BL/6J对照组和Gal-3基因剔除的实验组，对照组小鼠表现出严重的心肌纤维化，而Gal-3基因剔除减轻了心肌纤维化及炎症；这项研究进一步指出，血管紧张素Ⅱ在Gal-3剔除组及对照组中均诱导心肌肥厚，但仅在Gal-3基因剔除组减少心肌纤维化，Gal-3基因剔除组的左心室功能也得到了很好的保护，而对照组的左心室收缩功能下降[射血分数从(84±1)%下降到(61±3)%，收缩功能从(71±0.3)%下降到(57±2)%][20]。由此推测，血管紧张素Ⅱ的作用部分由Gal-3介导或触发，最终导致心脏炎症和纤维化。

醛固酮作为RAAS的重要效应分子，在高血压的发生、发展中也起重要作用，醛固酮的过度激活可以诱导高血压心肌纤维化及炎症反应。Azibani等[25]在细胞水平指出，醛固酮增多症合并高血压时刺激了巨噬细胞在心脏的浸润，并提高了Gal-3信使RNA的表达水平。另一项实验表明，醛固酮可呈剂量依赖性地诱导成纤维细胞中Gal-3的合成[26]。同样的，Martínez-Martínez等[19]的实验表明，醛固酮在24 h内可以使体外心脏成纤维细胞中Gal-3表达增加1.5倍，且促进了促炎及促纤维化介质的产生和分泌。Calvier等[27]在动物实验研究中发现，醛固酮诱导的高血压大鼠出现了血管肥大、炎症、纤维化和Gal-3表达增加，但应用螺内酯或Gal-3抑制剂后所有上述改变逆转；用醛固酮处理后的野生型小鼠与Gal-3剔除小鼠的对照研究发现，野生型小鼠Gal-3的表达增加，其炎症及纤维化程度加重，而Gal-3剔除的小鼠却未发生改变。以上研究提示，Gal-3参与醛固酮诱导的高血压心肌纤维化过程，而抑制Gal-3可能是通过阻断醛固酮诱导的Ⅰ型胶原合成，从而抑制心肌纤维化的进一步发展。

Gal-3通过诱导成纤维细胞增殖、促进 Ⅰ 型胶原沉积导致心室功能不全，促进高血压心肌纤维化，抑制Gal-3可减轻高血压左心室重构的纤维化程度[26-27]。Calvier等[28]的实验指出，Gal-3抑制剂——改良柑橘果胶(modified citrus pectin，MCP)通过对Gal-3的阻断作用，对醛固酮所致的心脏和肾的纤维化以及功能障碍具有保护作用，且该实验进一步指出，单用MCP并不能改变血压水平，但却能抑制醛固酮诱发的高血压。Martínez-Martínez等[19]的研究也表明，MCP可以抑制醛固酮诱导的自发性高血压大鼠出现心脏炎症反应及纤维化，但Gal-3的阻断并未改变血压水平，表明Gal-3可能是一种新的分子机制，将高醛固酮水平(如高血压)的心脏炎症与纤维化联系起来。从另一方面也说明Gal-3不仅是导致纤维化的蛋白，也是对抗不良心脏重构的潜在治疗靶点。抑制Gal-3可对高血压靶器官损害起到保护作用。由于遗传特性，REN2大鼠在早期就出现了严重的高血压，另有研究指出，与对照组相比，应用Gal-3抑制剂的REN2大鼠具有较好的射血分数，并且其左心室功能障碍和纤维化程度也减轻[17]，提示抑制Gal-3对高血压大鼠具有保护作用。有研究表明，Gal-3抑制剂可以减轻REN2大鼠高血压终末器官损害(如肾脏的结构和功能的损害)，抑制Gal-3的治疗几乎完全阻止了REN2大鼠尿蛋白的形成，并减轻了肾损害的相关组织学标志[29]。对自发性高血压大鼠的研究中也发现，抑制Gal-3可以通过减轻炎症反应、纤维化程度、上皮间充质转化、降低蛋白尿等，减轻自发性高血压大鼠早期肾损害[30]。可见，Gal-3参与高血压的发生、发展，并与心肾功能不全的发生、发展有着密切关系，抑制Gal-3可能是干预高血压心肌纤维化、改善心肾功能的潜在治疗靶点。

2.2临床研究 通常情况下，动脉在收缩期扩张以容纳心脏的射血，促进舒张期组织的灌注，当动脉血管失去弹性或顺应性时会导致收缩压升高，心脏后负荷增加，进而导致心肌肥厚和心血管事件。脉搏波速度可以评估动脉僵硬程度，有研究发现，脉搏波速度增高的患者具有更高的Gal-3水平[31]。对3 353例参与者的Gal-3水平进行监测发现，Gal-3水平与高血压呈正相关[32]。Pusuroglu等[33]分析184例患者(血压正常43例，收缩期舒张期高血压141例)，Gal-3水平发现，高血压患者Gal-3水平高于正常血压者。一项针对糖尿病和高血压患者的研究表明，通过对参与者进行生物标志物(如Gal-3、N端脑钠肽前体等)和超声心动图评估发现，高血压患者的Gal-3水平高于正常血压者，并与心肌纤维化相关[34]。叶莎等[35]选取79例高血压左心室肥厚患者作为研究组，80例高血压非左心室肥厚患者作为对照组，分别检测两组患者的血清Gal-3水平及微量白蛋白尿水平，结果显示，高血压病程≥5年、高血压控制未达标、Gal-3≥16.27 ng/mL和微量白蛋白尿≥28.75 mg/g是高血压左心室肥厚的独立危险因素。Yao等[36]的研究也揭示了Gal-3与高血压左心室重构的关系，在排除了糖尿病、冠状动脉疾病、心功能障碍、心房颤动、肺动脉高压、肝肾衰竭、恶性肿瘤、肺纤维化、贫血或甲状腺疾病病史后，选取了107例高血压患者和108例对照者，通过对临床血压、N端脑钠肽前体、Gal-3测定和标准超声心动图检查，发现高血压合并左心室重构患者的Gal-3水平高于未合并左心室重构的高血压患者，经多因素分析发现，Gal-3是高血压左心室重构的独立预测因子，并指出Gal-3的最佳截断值为9.43 ng/mL，且Gal-3在检测左心室重构方面的表现优于N端脑钠肽前体。以上研究表明，在左心室功能损害前确定纤维化可能为高血压左心室重构的早期防治性治疗提供机会，Gal-3可能是治疗高血压心肌纤维化的一个潜在治疗靶点。

3 Gal-3抑制剂——高血压心室重构可能的治疗靶点

由于Gal-3的CRD负责该蛋白的多个病理效应，所以Gal-3抑制剂主要是针对CRD来抑制蛋白的功能，可以使用竞争结合位点的碳水化合物来抑制CRD，或通过变构调节来抑制CRD，从而阻止CRD与配体结合。目前在心血管疾病中研究的Gal-3抑制剂主要有3种，即N-乙酰丝-天冬-赖-脯氨酸、果胶和N-乙酰基氨基乳糖。N-乙酰丝-天冬-赖-脯氨酸作为一种天然的多肽，具有抗纤维化作用，是第一个抑制Gal-3纤维化效应的复合物[18]。果胶是目前研究最多的Gal-3抑制剂，而MCP是基于PH和温度的工艺，将果胶分解为更短、无分支、富含半乳糖的碳水化合物，也是目前研究最多的Gal-3抑制剂。在不同的细胞和动物模型中均有研究MCP对Gal-3的抑制作用[37-38]。在醛固酮诱导的高血压大鼠中观察到，MCP能够减少Ⅰ型胶原的产生，减轻心肌纤维化程度[27,17]；MCP在高血压肾病模型中也发挥了抗纤维化效应，可减轻高血压肾损害[29]。N-乙酰基氨基乳糖也是一种抑制Gal-3的寡糖，其对Gal-3的药理抑制可以防止易衰竭REN2大鼠的左心室功能障碍，并对REN2大鼠的高血压肾病有保护作用[31]。这些研究表明，Gal-3可以成为抗心肌纤维化潜在的治疗靶点。

4 小 结

Gal-3不仅在心衰、心房颤动、心肌梗死中扮演着重要角色，还通过调节炎症反应、心肌纤维化等参与高血压左心室重构的发生、发展，而抑制Gal-3的表达可能延缓或逆转高血压左心室重构的发生、进展，降低心血管风险，改善患者预后。Gal-3不仅是评估心衰的一个新型的血浆生物学标志物，还可能是高血压左心室重构潜在的治疗靶点，这将为临床治疗提供新的思路。但目前对自发性高血压动物模型的研究及临床大数据的研究较少，且对于Gal-3在高血压左心室重构中发挥重要作用的具体机制仍未明确，这些均有待于基础及临床的进一步探索及研究。