脏腑辨证兼分期论治治疗骨髓增生异常综合征

陈耀国，钱树树，许晶，李冬云

(北京中医药大学东直门医院血液肿瘤科，北京 100700)

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)常伴有贫血、出血、感染等不同症状，且遗传物质的不稳定性增加了MDS向急性髓系白血病转化的危险。虽然近年来国内外针对MDS进行了大量的基础和临床研究，治疗方法不断发展丰富，治疗方案不断优化，但目前能治愈MDS的仍只有异基因造血干细胞移植，且存在复发率高、排异反应大、费用高等问题[1]。MDS的常规治疗效果较差，部分患者因感染、出血、骨髓衰竭等原因而死亡。对于无法进行造血干细胞移植的MDS患者，临床尚无有效治疗方案提高患者生存质量[2]。我国古代传统医学将MDS归于“虚劳”“血证”“积聚”“内伤发热”等范畴，长期的临床实践证实中西医结合治疗MDS可以使患者受益[3]。MDS可分为急性期和缓解期，急性期的临床表现以邪气亢盛为主，缓解期表现为正气虚弱。且以脏腑辨证为基础，兼顾理气调达，以补益脾肾益气活血，疏肝理气调畅情志为基本思路治疗MDS疗效颇佳。现就脏腑辨证兼分期论治治疗MDS的临床思路及经典医案予以综述。

1 病因病机认识

《张氏医通》云：“人之虚，非气即血，五脏六腑莫能外焉，而血之源头在乎肾，气之源头在脾。”这突出了脾肾亏虚在虚劳发病中的重要性。古代医家认为，气血化生依靠五脏功能相互协调，其中与脾肾两脏之间的关系最为密切。因脾乃后天之本，气血生化之源，肾为先天之本，主骨生髓，主藏精，精血同源，脾肾功能的强弱决定了机体正气的盛衰，故认为脾肾的功能协调对精血化生起关键作用。

MDS没有中医病名，而西医病名不能反映其中医本质，故经血液病专家讨论MDS可命名为“髓毒劳”：“髓”代表病位，“毒”代表病性，“劳”代表病状[4]。

不同医家对MDS的病因病机有不同认识，胡晓莹等[5]认为MDS的发生发展关键在于虚、火、毒、瘀，根据其相关理论，他们创立了健脾补肾活血解毒方治疗MDS；陆嘉惠等[6]应用健脾补肾活血解毒方并随症加减治疗MDS患者，结果显示疗效堪佳；张广社等[7]认为，“正虚瘀毒”贯穿于MDS发展与转变的全过程。有学者认为，MDS的基本病机应为“气阴两虚，血瘀内阻”，针对该病机他们提出了益气养营活血的治法[8-9]。赵攀等[10]对43例MDS患者进行研究发现，脾肾阳虚型患者使用复方青黄散的疗效显著优于肝肾阴虚型患者，故认为中医辨证论治有利于为患者提供个体化用药治疗方案，从而提高临床疗效。中国中西医结合学会血液学专家认为，MDS的病机为正气虚损，复感邪毒，邪毒内蕴，伏于骨髓，阻遏气血生化，再加之毒瘀互阻，导致化生精血不足，气血亏耗，呈现一派虚损之象[11]。

可见，MDS的发病主要与先天因素、疾病因素、饮食所伤、药毒中伤等相关。其病机特点主要为先天禀赋不足，因虚致病，日久气血亏虚；或久病导致脏腑亏虚，因虚致瘀，血瘀阻滞骨髓，影响气血生化；或饮食不节，伤脾败胃，导致气血生化无源，气血两虚，百脉失养，血液瘀滞；或直接损伤气血，累及阴阳，导致气血阴阳俱虚，五脏亏虚；或有毒药物损伤骨髓，致使精髓亏虚，精血生化无源，其发病与五脏相关，但与肝、脾、肾脏密切相关。

2 脏腑辨证思想

2.1肝失疏泄，气血失和 MDS的发病与肝、脾、肾的关系最为密切。其中，肝主疏泻，调畅情志，肝藏血又能生血，长期的精神刺激导致情志失调，情志不畅日久则肝气郁滞，肝气不畅会引起肝的疏泻功能失常，肝失疏泄不但会引起全身脏腑气机失常且机体的生血行血功能也会受到影响。郎立新等[12]研究发现，恶性血液病患者常表现为正气虚损、肝郁脾虚、邪毒内蕴，以益气解毒调和肝脾的治法治疗血液病伴抑郁状态不仅疗效较好，不良反应小，安全性较高，还可以提高患者的免疫功能。李达和陈瑶[13]发现，血液病经久不愈或反复发作，患者最终多呈肝郁之证，故提出“久病必有郁”的观点。《丹溪心法·卷三·六郁》中云：“气血冲和，万病不生，一有怫郁，诸病生焉。故人身诸病，多生于郁。”

2.2脾虚失摄，生化乏源 脾为后天之本，气血生化之源，其不但能生血而且能够摄血，后天调摄失宜导致脾气虚弱，脾气虚不仅会引起化血不足还会导致摄血无力，故脾虚患者除了会出现疲倦乏力、食少纳呆等气虚症状外，还可能兼有皮下瘀点瘀斑、尿血便血等症状。周永明[14]认为，脾气虚损则气血生化乏源，从而导致机体出现乏力、气短、面色不华等贫血症状。脾气虚弱则统血无力，血溢脉外则出血，或气虚阴火内生，以致血中伏火蕴灼于内，伤及血络导致出血。因此，对于MDS患者临床除口服中药外，还可选择参芪扶正注射液治疗。参芪扶正注射液由党参、黄芪组成，具有益气补脾扶正的功效。周国华[15]研究发现，参芪扶正注射液在治疗MDS的过程中，能减轻化疗药物对骨髓造血功能的抑制作用，从而提高MDS患者的生存质量。

2.3肾精亏虚，髓血不生 肾为先天之本，肾主骨生髓，髓生血。《素问·阴阳应象大论》云：“肾生骨髓，髓生肝。”《素问·生气通天论》曰：“骨髓坚固，气血皆从”。一方面，肾精虚损，导致肾阳不振，进而不能促进骨髓造血；另一方面，肾精亏虚，致虚热内生，阴津耗损，日久精枯髓竭，无以化生气血。因此，针对MDS患者气血不足的症状除运用常规的补气生血方法外，还应通过益肾填精的治法助肾化髓以生血。巩雅慧等[16]通过回顾性调查研究发现，MDS患者以脾肾虚损为主，故临床以补益脾肾、养阴活血的益髓颗粒治疗MDS疗效甚佳。胡晓莹等[17]提出，温肾益髓法对于肾阳虚型MDS患者具有促进造血干/祖细胞正常增殖分化，改善患者一般状况的作用。黄玉静等[18]运用补肾健脾疏肝中药复方益髓理血饮(熟地黄、天冬、淫羊藿等)治疗80例MDS-类风湿关节炎患者，其总有效率达77.6%；两个月后行疗效评价发现，益髓理血饮不仅能够改善患者外周血象，还能增加骨髓的有效造血。

肝脾肾功能失调为MDS发病的内在原因，邪气侵犯人体是其外在诱因。这里所指的邪气不仅包括六淫，还包括过多过量暴露于放射线或有毒有害的化学物质等。《素问·刺法论篇第七十二》曰：“正气存内，邪不可干。”《素问·评热病论》曰：“邪气所凑，其气必虚。”可见，若人体先天禀赋不足，后天调摄失宜，正气抗邪能力减退，则容易导致邪气侵袭人体而发病。

3 分期论治

MDS发病的关键为正虚邪实，随着病情发展，正气和邪气的消长处于一个动态变化过程，所以MDS的不同时期治疗原则有所差异。

3.1急性期 急性期患者以邪气亢盛为主要矛盾，此时病情发展迅速，治疗应以祛邪为主，在运用刺激造血、输血、免疫治疗、小剂量化疗等现代治疗手段的同时配合中医药治疗，具有祛邪又不伤正的优势。段连风等[19]研究发现，运用扶正化瘀解毒汤联合小剂量地西他滨治疗MDS，不但能够减少现代治疗手段所产生的毒副作用，而且能够降低患者的感染率，从而改善临床症状，延长MDS患者生存期。夏芸芸等[20]通过Meta分析发现，采用中西药联合治疗MDS患者的总有效率明显高于单纯西药治疗。根据刘宝文的临床经验，在应用化疗药物治疗MDS的过程中，虽然能够达到祛除邪气的作用，但也会消耗机体的大量正气，所以在化疗的同时应佐以扶正的中药，以充分调动患者体内的正气，从而达到扶正祛邪的目的[21]。

3.2缓解期 缓解期患者以正气虚弱为主要矛盾，此时邪气不盛，病情发展缓慢，不易发生转变，临床症状较轻。因此，缓解期为中医治疗的最佳时期，治疗应以扶助正气为主兼以祛邪，良好的中医对证治疗不但可以改善患者外周血象，而且可以从根本上纠正贫血、出血和感染的原因，起到缓解症状、减少输血、提高患者生活质量的作用。王茂生等[22]临床观察发现，中医辨证治疗能有效改善相对低危MDS患者的疗效和造血功能，降低中医证候积分，且能减少治疗过程中血制品的输注。廖婧[23]运用促红素联合益髓膏方治疗低危MDS患者，结果发现其可明显提升红细胞计数和血红蛋白水平，并能有效提高患者生活质量，尤其对神疲乏力症状缓解最为显著。

4 调畅情志，疏导郁结

李冬云教授强调，临床治疗除应关注MDS患者的常见症状外，还应关注患者的情志状态[24]。有学者对癌症患者进行回顾性研究发现，几乎所有癌症的发生发展均与负性心理因素相关[25-26]。中医认为，肝主疏泻调畅情志，情志内伤与肝的关系最为密切，因此情志刺激最容易导致肝气不畅而生万病，这与现代西方研究结果一致。清·周学海曰：“凡病之气结，血瘀，痰饮，浮肿，鼓胀，痉厥，积聚，痞满……皆肝气不能舒畅所致。”肝喜调达，恶抑郁，MDS患者常由于消极抑郁的心理状态而导致肝气郁滞，故理气调达、舒畅情志应贯穿治疗始终。根据患者出现的情志抑郁，胸胁或少腹胀痛，善太息，或见瘰疬，或见胁下癥块，妇女可见乳房胀痛，痛经，月经不调，舌苔薄白，脉弦或涩等肝郁气滞症状，常应用柴胡疏肝散加减以调达肝气，疏肝解郁。熊盈等[27]采用柴胡疏肝散加减联合西酞普兰治疗老年抑郁患者，发现柴胡疏肝散可减轻患者的抑郁程度，改善患者的睡眠质量，从而提高生活质量，降低不良反应发生率。若气郁化热明显，出现急躁易怒、目睛红赤、口苦口干、舌红苔黄腻、脉弦数等症状则应用龙胆泻肝汤加减或丹栀逍遥散加减以清泻肝经实热。肝气郁滞往往伴有血瘀的症状，气滞血瘀不仅会加重MDS患者出血的症状，还会进一步影响骨髓的造血，所谓“瘀血不祛，新血不生”，因此常配伍鸡血藤、丹参、当归、牡丹皮、赤芍等养血活血以止血。若患者失眠较为严重，可配伍酸枣仁、夜交藤、茯神等中药以养心补肝宁心安神。现代药理研究发现，酸枣仁、夜交藤具有抗抑郁、镇静等作用[28-29]。此外，若患者过于焦虑，情志不畅，临证则配伍合欢皮、贯叶金丝桃、川楝子、白蒺藜等调畅情志。

除内科治疗外，李冬云教授常建议患者保持心态平和，积极乐观，改善生活方式，并告诫患者家属理解患者病情，应尽量避免或减少外界环境对患者情绪产生的不良影响[30]。杨志定等[31]对血液肿瘤科住院患者采取人文关怀护理干预，结果显示其可明显减轻患者焦虑、抑郁等症状，改善患者睡眠质量，进而提高患者对治疗的依从性。根据李冬云教授多年的临床实践，在MDS的分期治疗过程中，在以肝脾肾为主的脏腑辨证用药的基础上兼顾理气调达情志，通常能取得较好的临床疗效。

5 临证用药，随症加减

治疗MDS应辨清肝脾肾三脏的虚损情况，在补脾益肾的基础上兼以益气活血、扶助正气祛邪的同时不忘关注患者的情志状态，并配伍疏肝养肝宁心安神之药以调畅情志。临床上应根据患者病情特点，辨证论治灵活施药。

若以肾精不足为主，患者临床常表现为腰膝酸软、脱发齿摇、耳鸣耳聋、健忘等症状，常用熟地黄、补骨脂、菟丝子、山茱萸等益肾填髓。其中，偏肾阳虚的患者，常表现为畏寒，四肢冰冷，面色晄白，腰痛喜暖，五更泄泻，常用淫羊藿、巴戟天、怀牛膝、补骨脂等补肾助阳。冯晓燕等[32]研究发现，淫羊藿中的有效成分具有改善骨髓病态造血、降低骨髓细胞凋亡率的作用。偏肾阴虚患者常伴有形体羸瘦，五心烦热，潮热盗汗，舌红少津或少苔，脉细数等症状，常配伍生地黄、桑葚、黄精、五味子等滋补肾阴。脾胃虚弱的患者常表现为肢体困重乏力，腹胀食少纳呆，腹痛喜暖喜按，大便溏质清稀或伴有周身浮肿，舌质淡暗，舌体胖大，舌边有齿痕，苔白腻，脉弱等，常配伍黄芪、白术、陈皮、党参、茯苓等健脾益气化湿。近年来研究发现，黄芪的有效成分不仅能诱导造血细胞的正常增殖分化，还能减少化疗药对造血细胞产生的负面影响[33]。另外，脾胃虚弱患者常伴有脾不统血的证候，此时多配伍黄芩、干地黄、五倍子、三七、白芨等，诸药合用起温阳健脾以摄血的作用。在配伍诸多补益药扶正的同时不能忘记祛邪，配以白花蛇舌草、仙鹤草、紫花地丁、黄芩等中药不仅能祛邪解毒，还能避免诸多补益药过于滋腻。

6 病案举隅及临证分析

患者男性，70岁，因气短乏力伴烦躁易怒1年余就医。1年前因体重明显下降于北京协和医院就诊，后诊断为MDS-难治性贫血，西药治疗1年效果不明显。就诊当日血红蛋白为72 g/L，症见乏力气短，胸满闷胀痛，烦躁易怒，纳眠差，多梦易醒，自觉脘腹胀满，大便秘结，夜尿频，舌淡边有齿痕，苔白腻，脉沉弦细。中医辨证：虚劳(脾肾两虚、肝郁气滞)，中医分期：缓解期，治法：补脾益肾、疏肝解郁。处方：生黄芪30 g，党参10 g，茯神30 g，生白术40 g，柴胡10 g，郁金10 g，菟丝子10 g，川芎10 g，炒酸枣仁30 g，合欢皮30 g，桃仁10 g，丹参15 g，石菖蒲10 g，远志10 g，鸡血藤30 g，白蒺藜10 g。

二诊：就诊当日血红蛋白为86 g/L，诉乏力气短症状较前好转，胸闷胀痛减轻，情志较前舒畅，舌淡暗红苔黄腻，舌边齿痕。中医辨证：虚劳(脾虚湿热、气滞血瘀)；治法：健脾祛湿、行滞化瘀。处方：前方去合欢皮，加莪术15 g，泽泻15 g，丹参加至30 g，柴胡加至15 g。

三诊：就诊当日血红蛋白为93 g/L，诉乏力气短缓解，胸闷胀痛较前明显减轻，现症主见运动后足跟疼痛，腰背痛，舌淡，苔黄腻，脉弦细。中医辨证：虚劳(脾肾两虚，湿热阻滞)；治法：补肾健脾、清热利湿。处方：前方去桃仁、郁金，加补骨脂15 g，首乌藤30 g，泽泻加至30 g。

四诊：就诊当日血红蛋白为110 g/L，诉乏力气短明显好转，胸闷胀痛较少发作，忧思烦躁症状明显减轻，心情舒畅，腹胀减轻，夜梦盗汗，自觉上肢酸痛屈伸不利，舌淡暗，苔白黄腻，脉弦细。中医辨证：虚劳(气虚湿阻、痰瘀上扰)；治法：益气化湿、活血安神。处方：上方去柴胡、生白术、白蒺藜、莪术，加三七6 g，桑枝15 g，煅龙骨30 g。告诫患者戒烟戒酒，保持乐观心态，保持健康生活方式，随访至今，患者病情稳定。

患者因发病前后长年劳累及思虑过度，引发情志不遂，气机郁滞，再加之患者年老体弱，症见胸闷胀痛、气短乏力、脘腹胀满不适，腰酸夜尿频；肝失疏泄，情志功能调节失常，木郁则土壅，脾运失常，因而助湿生痰，气郁日久化火，炼液为痰；痰火蕴结，上犯心神，心神失宁，故症见心烦乱易急躁，时有情绪暴躁，甚则出现早醒，证属脾肾两虚，肝郁气滞湿阻，MDS缓解期。中医治疗MDS，应补益脾肾益气活血，疏肝理气，调畅情志要贯彻始终，因此以黄芪、党参、白术、菟丝子健脾补肾益气；以柴胡、合欢花、郁金、白蒺藜疏肝解郁理气；酸枣仁、夜交藤、丹参养心补肝活血安神。用药配伍，多法并举，实现肝脾肾同调，二诊时见肝脾肾虚损得以部分纠正，症状减轻，然痰瘀阻络，郁久化热，故见舌暗红、苔黄腻之征象，因此除补脾肾疏肝解郁外，又以泽泻、莪术祛湿热化瘀血。三诊，患者体力逐渐恢复，情志较前明显舒畅，舌质由暗淡转为淡红，表明肝郁气滞血瘀证得到有效纠正，但由于造血功能逐渐恢复，肾气不足不能满足正常造血，故而出现运动后足跟疼痛、腰背痛等肾虚症状，因此减去桃仁、郁金疏肝活血药，加入补骨脂配合二诊方子以补肾化血，加大泽泻剂量以助祛湿热。四诊，患者症状及舌脉较初诊前明显好转，肝郁脾虚血瘀症状明显缓解，故减去方中疏肝解郁活血之品，因患者近日上肢酸痛，故予以桑枝、三七以祛风通络止痛，又因多梦盗汗，予煅龙骨以镇静安神、固涩汗液。随访至今，该患者病情尚平稳。

7 小 结

临床治疗MDS患者的过程中，运用分期论治及脏腑辨证思想，不仅能够减少现代治疗手段所产生的毒副作用，还能改善临床症状，提高患者的生存质量，从而延长MDS患者的生存期，为临床治疗MDS提供新思路。目前脏腑辩证结合分期论治仍处于初步探索阶段，尚未完全融合，在今后的临床实践中，应进一步摸索验证，以总结出更系统全面的MDS辨证思路。