高密度脂蛋白与代谢综合征的关系

韩菲，殷玲，路国涛，童智慧，丁岩冰

(1.扬州大学医学院，江苏 扬州 225001； 2.扬州大学附属医院消化内科，江苏 扬州 225001； 3.南京大学医学院附属金陵医院普外科重症监护病房，南京 210002)

脂蛋白是细胞起源的大分子复合物，按密度大小可分为乳糜微粒、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、中密度脂蛋白和高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)[1]。HDL具有体积小、密度高、高度异质性(结构、化学和生物性质)等特点，主要由蛋白质和脂质构成，有益于基因的翻译及翻译后修饰[2]。人体内的HDL对三酰甘油(triglyceride，TG)、磷脂和胆固醇的运输至关重要。

代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是一组复杂的代谢紊乱症候群，指人体蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱的病理状态，是导致糖尿病心脑血管疾病的危险因素，严重影响患者身体健康，主要表现高血压、腹型肥胖、胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)、脂代谢异常、糖代谢异常等。Shim等[3]研究显示，MS患者的腰围、体质指数(body mass index，BMI)、收缩压、血糖水平、TG水平、稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(homeostatic model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)均显著升高，而高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平显著降低。HDL可在多种代谢紊乱相关疾病发生发展过程中起重要作用，而MS患者HDL呈低水平[3-4]。现就HDL与MS的关系予以综述，以期为干预MS药物的研发提供新方向。

1 HDL

HDL具有高度异质性。Gofman等[5]通过超速离心分析发现了HDL的重要亚型，即HDL2(密度较小且富含脂质)和HDL3(密度较大且富含蛋白质)。此外，HDL还包括载脂蛋白(apolipoprotein，Apo)A-Ⅳ、ApoC、ApoD、ApoE等。蛋白质和脂质体是HDL的主要成分，蛋白质是HDL的主要结构和功能成分，包括Apo、酶、脂质转移蛋白、急性期反应蛋白、补体等，其中，ApoA-Ⅰ和ApoA-Ⅱ是HDL重要的蛋白质成分；脂质体主要由磷脂、鞘磷脂、中性脂类等组成。ApoA-Ⅰ是HDL的重要结构蛋白，约占HDL的70%，可与细胞受体相互作用，并可促进HDL的抗动脉粥样硬化活性等；ApoA-Ⅱ在HDL中的含量仅次于ApoA-Ⅰ，占总蛋白的15%～20%[2]。

HDL-C是心血管疾病的预测因子之一。MS患者通常表现为动脉粥样硬化性血脂紊乱，即HDL-C水平较低、TG和低密度脂蛋白水平较高。美国弗莱明汉心脏研究表明，HDL-C水平与冠心病发病率呈负相关，HDL-C水平较低可作为冠心病的患病预测因子，尤其是女性[6]。多项研究表明，MS患者HDL-C水平较低，肥胖人群HDL-C水平也较低[3-7]。HDL-C低水平人群患糖尿病的风险明显升高。随着对HDL新的分子生物学特性的揭示，流行病学研究也逐渐从测定HDL-C水平向分析HDL结构功能转变。

Smith[8]提出，具有正常逆向运输胆固醇功能的HDL为正常HDL；丧失正常功能，不能保护心血管，且可能损伤心血管的HDL为异常HDL。正常HDL将胆固醇从外周组织转运至肝脏进行循环代谢，并通过胆管将其以胆酸形式排出体外，称胆固醇逆转运[1]。此外，HDL还具有抗血栓形成、抗炎、保护血管内皮、抗氧化、促进血管生成等生理功能[9]。因此，正常HDL有保护心脑血管的作用，HDL也参与冠心病、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、慢性肾病、类风湿关节炎、MS等疾病的发展。对HDL结构及功能的深入研究将为心脑血管疾病和MS相关脂蛋白代谢功能提供新的生物标志物。

2 MS

MS存在多种致动脉粥样硬化危险因素，最终导致心血管事件的发生。2017年中华医学会糖尿病学分会提出的MS诊断标准为：①腹型肥胖，男性腰围≥90 cm，女性腰围≥85 cm；②高血压，血压≥130/85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)已确诊高血压的患者；③高血糖，空腹血糖≥6.1 mmol/L或餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L和(或)已确诊T2DM的患者；④空腹TG≥1.7 mmol/L；⑤空腹HDL-C<1.04 mmol/L，符合以上3项或3项以上诊断标准即可诊断MS[10]。

随着人们生活水平的提高和饮食结构的转变，MS的发病率呈逐年升高趋势，尤其是老年和女性人群的患病率较高。研究表明，中国MS患病率达24.5%，其中老年MS的患病率达32.4%；此外，该研究还发现女性MS患病率较男性高[11]。MS的发生与环境和遗传因素有关，但其机制尚未明确。IR是MS的关键因素，中心性肥胖是IR的启动因素[12]。MS可导致老年人群冠心病、脑卒中等心脑血管事件的发病风险升高，已成为全球关注的卫生问题。

3 HDL与MS主要临床表现的关系

MS是心血管疾病的危险因素，HDL-C是诊断MS的血清学指标之一[13]。研究表明，血浆HDL-C水平升高可能有利于保护心血管功能[4，14]。流行病学研究证实，血浆HDL-C水平每升高1%，男性和女性发生冠心病的风险可分别降低2%和3%[7，15]。Roever等[14]的荟萃分析显示，HDL-C水平与MS有关，HDL-C水平较高则成人MS的患病风险较低。

3.1HDL与IR的关系 胰岛素对脂质代谢具有多效性，特别是对HDL代谢。胰岛素可能对肝脏HDL的产生具有双重影响。Vollenweider等[4]指出，胰岛素可刺激人肝细胞中ApoA-Ⅰ的表达，并对HDL的产生具有积极作用；但胰岛素也可通过增强miR-33转录而对肝脏HDL产生负面影响。Besler等[16]研究指出，miR-33转录后可抑制腺苷三磷酸结合盒转运体A1的产生，导致形成HDL所需磷脂和胆固醇的外流受阻。在禁食状态下，当血糖较低时，仍需胰岛素调控血糖水平；否则，非酯化脂肪酸水平升高将导致胰岛素对葡萄糖的抑制作用消失，引发高血糖。研究表明，空腹时脂肪酸能显著提高胰岛素的分泌量、耗氧率以及胰岛细胞外酸化率[16]。

IR指各种原因导致的胰岛素促葡萄糖摄取和利用效率的下降，引起机体代偿性分泌过多胰岛素，引发高胰岛素血症。IR是贯穿MS发展全过程的关键要素，常见于黑棘皮症、多囊卵巢综合征等疾病[17]。IR和非酯化脂肪酸均可出现血浆HDL-C水平的降低，IR和非酯化脂肪酸水平升高是MS和高胰岛素血症的共同特征[4]。除正常生理需要外，人体内脂质以TG形式沉积在脂肪组织中，若TG储存量超过脂肪组织的最大承受范围，TG和非酯化脂肪酸将以各种非正常形态在脂肪组织以外部位异位积聚，并分泌各种炎症因子，从而引发IR。非酯化脂肪酸能降低肝TG的生成，有利于稳定HDL，此外，非酯化脂肪酸还可直接抑制HDL颗粒的生成。Sugimoto等[18]研究发现，在低脂肪酸抑制组患者中，脂肪组织在腹部及肝脏的积累增多、肌肉组织的胰岛素敏感性和胰岛素清除率降低、TG呈中度升高、血浆HDL-C水平降低。

HDL-C在胆固醇逆转运过程中起重要作用。血浆HDL-C水平降低导致胰岛素敏感组织中胆固醇的过量沉积，引起相应组织炎症反应，造成IR。孙燕和李婉媚[19]的研究表明，T2DM患者血浆HDL-C水平较正常对照组明显下降，HOMA-IR与血浆HDL-C水平成反比，可见血浆HDL-C水平与T2DM的IR密切相关。IR患者可通过改善生活方式提高血浆HDL水平、降低血浆TG/HDL-C水平，以改善IR。

3.2HDL与肥胖的关系 肥胖已成为影响人类身体健康的疾病。我国成人按BMI划分的肥胖标准为：18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2即正常，24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2即超重，BMI≥28 kg/m2即肥胖。肥胖分为体脂含量增加和腹型肥胖[20]。研究表明，肥胖和体内循环胰岛素水平存在密切联系，腹型肥胖与高胰岛素血症密切相关，因此腹型肥胖是最常见的T2DM患者身体特征，且往往伴有MS的临床表现，IR也更明显[21]。腹型肥胖者患高血压、T2DM、脂代谢紊乱和脂肪肝等代谢性疾病风险增加。因此，腹型肥胖与MS患病风险和严重程度相关。

肥胖以体内脂肪组织含量增加为主要特征，可引起高胰岛素血症，激活交感神经系统，使血管紧张、动脉僵硬程度增加，使心脑血管事件的发生率升高[22]。Dansinger等[23]研究表明，体重逐渐升高时，血浆HDL-C水平显著降低；体重逐渐降低时，血浆HDL-C水平则明显升高，证实肥胖与血浆HDL-C水平呈负相关。洪玉等[24]研究提出，血浆HDL-C水平较低肥胖者心脑血管疾病的患病率高于非肥胖者。目前，肥胖导致血浆HDL-C水平降低的原因尚不明确，未来通过提高血浆HDL-C水平可能成为冠心病发病的干预措施。

随着体力活动的减少和碳水化合物摄入的降低，减肥者血浆HDL-C水平升高。除了对肥胖患者进行生活方式和药物干预外，还需尽早对易感人群进行早期筛查，正确引导血浆HDL-C水平较低肥胖高危人群控制饮食和体重、改变生活方式，如规律运动、增加新鲜蔬菜水果摄入等。期望未来出现更多有效的肥胖干预方法，以减慢动脉粥样硬化相关疾病的发展速度，从而控制心脑血管疾病发生发展。

3.3HDL与糖代谢异常的关系 糖代谢异常也是目前重要的健康问题之一，包括糖耐量受损、空腹血糖受损、T2DM。糖耐量受损是指空腹血糖<7.0 mmol/L，同时口服葡萄糖耐量试验餐后2 h血糖为7.8～11.1 mmol/L。空腹血糖受损是指空腹血糖为5.6～7.0 mmol/L，同时餐后2 h血糖处于正常范围内。糖耐量受损及空腹血糖受损与IR密切相关，且伴肥胖、高血压、脂代谢紊乱等危险因素，故患T2DM的风险显著升高[25]。

糖代谢紊乱患者的心血管事件发生风险明显升高。T2DM血脂异常的标志是高TG水平和低HDL水平[26]。血浆HDL-C水平较低是预测T2DM患者心血管疾病发生的独立危险因素。有研究表明，血浆HDL-C水平与冠心病呈负相关[27]。Abbasi等[28]研究提出，血浆HDL-C、HDL-C/ApoA-Ⅰ水平是预测T2DM发生的危险因素。HDL可通过抑制胰岛β细胞凋亡、增加胰岛β细胞功能、提高骨骼肌敏感性参与T2DM的病理发展。Drew等[29]的临床研究发现，提高血浆HDL水平和血浆胰岛素水平可抑制脂解及氧化，最终使血糖降低。因此，提高血浆HDL-C水平是干预糖耐量异常所致心脑血管疾病的治疗新靶点。

HDL结构及功能异常在T2DM并发动脉粥样硬化中可能发挥作用。Gomez Rosso等[30]研究发现，血糖控制欠佳的T2DM患者可能存在HDL2颗粒功能缺陷。Tehrani等[31]研究发现，HDL颗粒可预测T2DM患者冠心病和心脑血管疾病的发病风险。另有研究表明，生活方式干预可有效消除大多数不利遗传负荷脂质，使血浆HDL水平升高，减少MS的发生[32]。早期识别T2DM高危人群，并通过健康教育正确引导和积极的生活方式干预有效降低T2DM的发病率。

3.4HDL与血脂异常的关系 血脂异常又称脂代谢异常，是常见的危害身体健康的疾病，具有较高地致动脉粥样硬化性。血脂异常指血浆HDL-C水平降低、TG、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和极低密度脂蛋白水平升高、脂蛋白脂酶活力下降、LDL-C颗粒出现[17]。随着人们生活水平的提高，血脂异常的发病率逐年升高。2013—2014年中国慢性病及其危险因素监测指出，中国成年人高LDL-C、低HDL-C和高TG的患病率分别为8.1%、20.4%和13.8%，较2002年中国营养与健康调查的患病率明显升高[33]。

脂代谢紊乱是引发动脉粥样硬化、冠心病等心血管疾病的危险因素，其中，LDL-C是致动脉粥样硬化的高度危险因素之一，而HDL和Apo具有抗动脉粥样硬化和血管保护作用[34]。早在1977年，Castelli等[35]的流行病学研究证实，血浆HDL-C水平与冠心病患病风险呈负相关，可通过胆固醇逆转运减少外周组织脂质沉积，从而降低心血管事件的发生率[14]。因此，提高血浆HDL-C水平可降低脂代谢紊乱的发生率，并减缓心脑血管疾病的发展。但另有流行病学表明，低水平HDL-C可增加心脑血管事件的发病风险[36-37]。可见，HDL-C在动脉粥样硬化中发挥保护作用的具体机制仍需进一步的探究。

随着社会经济的发展和人们生活水平的提高，中国血脂代谢紊乱的患病率也逐年升高。纠正血脂异常尤其是提高血浆HDL-C水平对控制心血管疾病的发生至关重要。通过戒烟限酒、控制体重、血糖、血压以及肉制品的食用量可有效降低血脂异常的发病率。应尽早筛查脂代谢紊乱高危人群，并通过改变其生活方式、及时药物干预等方法降低血脂异常的发生，从而减少心脑血管事件的发生。

3.5HDL与高血压的关系 在世界范围内，高血压是心血管疾病的危险因素之一[38]。一项2012—2015年的系统调查指出，中国约23.2%的成年人患有高血压[39]。高血压通常与其他心脑血管疾病危险因素共存，Liu等[40]研究证实，冠心病(21.71%)、T2DM(16.00%)和高脂血症(13.81%)均常与高血压共病。

Sesso等[41]研究显示，女性的血脂异常与高血压有关，特别是血浆HDL-C水平升高与高血压患病风险降低之间存在独立相关性。随后，Halperin等[42]、Laaksonen等[43]对男性血脂异常与高血压发病风险关系的研究也证实了以上观点。此外，HDL亚组分与高血压的发生风险可能相关。刘硕霖等[44]的横断面研究证实，大颗粒HDL-C与高血压呈负相关，而小颗粒HDL-C与高血压呈正相关。Hwang等[38]研究发现，较低水平HDL-C与高血压发病风险相关，HDL亚组分中的HDL2可预测高血压的发生风险；且HDL-C占总HDL-C的比例较高，与高血压患病风险较低独立相关。高血压患者体循环动脉压处于持续增高状态，可引起体内多种器官功能失常，导致心脑血管疾病发生。HDL存在抗动脉粥样硬化及血管保护功能，血浆HDL-C水平提高可降低心血管事件的发生风险，其波动影响高血压的发生，此外，HDL亚组分也与高血压的发生密切相关。

4 小 结

HDL属于高度异质性脂蛋白，在多种疾病中均发挥积极作用。MS是一组复杂的代谢异常症候群，是2型糖尿病和心脑血管疾病的代谢性危险因素，但其病因和发病机制尚不清楚。HDL-C水平波动与MS密切相关。对HDL亚组分与MS之间关系的进一步深入研究将对MS治疗起到积极作用。目前，生活方式干预仍是降低高危人群心脑血管疾病发生率，改善其生活质量的主要方式，尚无关于HDL与MS相关性的系统性研究，未来对HDL与MS关系的深入研究将为MS的治疗提供新思路。