老年糖尿病患者低血糖与认知功能障碍的研究进展

马媛媛，陈玲，焦宜珺，何继瑞

(兰州大学第二医院老年病科，兰州730000)

近年来，我国人口老龄化趋势愈加明显，据《2016年国民经济和社会发展统计公报》可知，我国≥60岁的老年人已达2.3亿，老年疾病、健康老化等将成为重要的社会问题和医学问题，而健康老化的决定性因素之一是维持认知功能和预防认知衰退[1]。临床研究发现，老年人同时患有糖尿病与认知功能障碍的现象非常普遍，我国老年人群中轻度认知功能障碍的患病率为20.8%，而认知功能障碍的发生风险在老年糖尿病患者中可增加1.5～2.5倍，痴呆的发病率高达80%[2-4]。老年糖尿病患者是低血糖的高发群体，低血糖与认知功能受损及受损后续风险的研究是近年来的研究重点。现就老年糖尿病患者低血糖与认知功能障碍的研究进展予以综述。

1 老年糖尿病与低血糖

老年糖尿病患者低血糖的实际发生率低于预计值，这是由于患者主要表现为神经症状而不是自主神经症状，因此极易发生误诊和漏诊[5]。一项对3 810 例患者的前瞻性观察研究发现，随着年龄增加低血糖的发病率随之增加，>75岁患者的低血糖发病率为12.8%，<60岁患者的低血糖发病率为9.0%[6]。

低血糖的发作可表现为有症状性的，如心慌、手抖、出汗等交感神经兴奋症状；也可以表现为无症状性的，即血糖已低于2.8 mm/L，但患者无感知，也未表现出明显的低血糖症状，这种情况在老年人群中尤为常见。有研究表明，低血糖的发作与大血管及微血管的并发症、跌倒或骨折等不良事件的发生有关，并且临床上轻微或严重的症状性低血糖会导致患者发生心血管事件、全因住院以及全因死亡的风险增加，因此需要更多地关注糖尿病患者低血糖的发病情况[7]。同时，有许多学者提出，低血糖的发生除造成上述风险外，也可使认知不良的风险增加[8-10]

2 认知功能障碍

认知是指人们通过思维、经验和感官获得知识和理解的心理活动或过程，包括感知、注意力、学习、记忆、思维和语言等。认知功能障碍是指高级智力加工过程中出现的异常，包括学习、记忆和批判性思维，它可以导致学习和记忆出现严重障碍以及其他病理过程，如失语症、失认症或不当行为等。随着人口老龄化的加剧，老年人认知功能障碍的发病率逐年升高。研究显示，轻度认知功能障碍是正常与痴呆之间的过渡阶段，一旦病情发展为痴呆将严重影响患者的生活质量，给社会带来巨大的经济负担[11]。因此，识别潜在危险因素、干预并延缓老年糖尿病患者认知功能的减退具有重要的临床意义。

3 低血糖与认知功能之间的联系

3.1低血糖对认知功能障碍的影响 目前，关于老年糖尿病患者低血糖与认知功能障碍之间的相关性仍存在许多争议。有学者对糖尿病患者的研究发现，低血糖可降低患者的一般认知功能并使患者发生痴呆的风险增加44%～110%[8-9]。陈媛媛等[10]用动态血糖监测系统连续3 d对211例老年糖尿病患者的血糖波动情况进行监测，并用简易精神状态量表对患者的认知功能进行评估，结果发现低血糖是导致老年糖尿病患者认知功能受损的主要因素，低血糖持续发作的时间越长，对患者认知功能的损害越大。Strachan等[4]研究表明，老年糖尿病患者大脑易受低血糖反复发作的影响，认知功能的调节因子(如炎症介质、流变因子、下丘脑-垂体-肾上腺轴)失调，并认为患者认知功能的改变应是所有诱发或增加低血糖风险的新型抗糖尿病药物随机试验的临床终点。

然而，上述研究结果与控制糖尿病患者心血管风险行动的临床试验结果形成了鲜明对比，后者结果表明强化血糖控制组较标准血糖控制组低血糖的发病率增加，而认知功能下降差异无统计学意义[12]。同时，有学者对反复发作重度低血糖的糖尿病患者进行认知表现的研究，采用反方差法对7项符合条件的研究进行随机效应荟萃分析，结果显示反复发作严重低血糖的成人糖尿病患者记忆能力明显下降，处理速度降低，但在一般智力、执行功能、精神运动效率等认知领域与未发生严重低血糖的患者比较差异无统计学意义[13]。一项研究纳入了302例年龄≥70 岁的糖尿病患者，对老年糖尿病患者严重低血糖与认知功能障碍的关系进行探讨，没有发现任何证据可以证明低血糖会导致老年糖尿病患者发生认知功能障碍[14]。综上所述，低血糖的发生并没有对老年糖尿病患者造成持续不良神经效应。

3.2认知功能障碍对低血糖的影响 在老年糖尿病患者中，认知功能障碍与低血糖之间可能存在双向关系，因为认知功能障碍对老年糖尿病患者日常生活的影响较大，他们在识别、治疗低血糖和自我用药等各方面存在困难，从而形成低血糖发作次数更频繁、认知衰退更严重的恶性循环[15]。Mattishent和Loke[16]经Meta分析表明，老年糖尿病患者认知功能障碍与低血糖之间存在双向关系，所以对于易受认知功能衰退影响的老年糖尿病患者，医师应有针对性的设计降糖方案并监测降糖治疗效果。一项对16 667例老年糖尿病患者进行的大型回顾性研究发现，曾发生过1次严重低血糖的老年糖尿病患者发生痴呆的风险增加了26%，发生过2次的风险增加了80%，发生过3次或更多次的风险增加了94%[17]。在糖尿病治疗和血管保护行动：培哚普利吲达帕胺片和格列齐特缓释片对照评估研究中，重症认知功能障碍患者(简易精神状态量表评分<24/30)发生低血糖的风险是认知功能正常糖尿病患者的2倍[18]。一项纳入2 956例年龄≥55岁糖尿病患者的前瞻性研究表明，在基线和20个月时对患者进行认知测试，包括数字符号替代测验、听觉言语学习测验、斯特罗普测验和最小心理状态测验等，经过3.25年随访后结果表明，基线认知功能较低的人群继发低血糖的风险更大[19]。因此认为，一旦老年糖尿病患者的认知能力开始下降，其低血糖的发作会变得更加频繁和严重，低血糖与认知功能障碍之间形成恶性循环，呈螺旋下降趋势。临床医师在评估和指导患者进行安全的糖尿病自我管理时应考虑患者认知功能的情况，而不能只局限于控制血糖。

综上，对于老年糖尿病患者低血糖与认知功能障碍之间的相关性尚无统一说法，老年糖尿病患者因病情复杂、病种较多，所以相关并发症的发生率较高，而且每种并发症都可能对患者的认知功能产生影响，所以很难建立低血糖与认知功能障碍之间的因果关系。但早期预防低血糖和筛查及监测患者的认知功能仍是有价值的，应作为老年糖尿病患者日常护理的重要内容。

4 低血糖影响老年人认知功能的可能机制

虽然在某些条件下大脑可以利用其他底物获得能量(乳酸、丙酮酸、酮体等)，但葡萄糖仍是神经元的主要能量来源，脑组织在正常生理状态下的呼吸商接近1，其等同于糖类呼吸商，从而表明糖类是大脑氧化代谢的主要底物[20]。尽管低血糖发作后机体会迅速分泌各种升血糖激素(胰高血糖素、肾上腺素等)使血糖恢复正常，但患者的认知功能在相当长的一段时间内仍会受到损害，因此持续向大脑供应葡萄糖对于维持患者准确的认知功能至关重要。低血糖短暂发作可导致患者认知功能发生可逆性损害，然而，持续发生严重低血糖则会导致神经元发生永久性、不可逆的损伤[21]。目前还没有明确的证据证明低血糖可引起脑缺血，但它可以造成局部神经糖耐量减少和短暂的局灶性神经体征。低血糖还可促进炎症标志物形成，增加血小板聚集，促进纤维蛋白原形成，并可导致微血管事件的发生，加速对脑血管的损害，造成脑萎缩和认知障碍[22]。严重低血糖还可影响血脑屏障的完整性，并损害大脑学习和记忆关键区域的受体[23]。在衰老的大脑中，低血糖会加重潜在的病理条件，根据大脑整体的健康状况引发新的退行性改变，造成认知障碍。对发生致命性低血糖的个体进行的动物研究和尸检研究表明，低血糖会导致大脑皮质、额叶和海马等区域发生永久性结构和功能的损伤[24-25]。

有研究表明，低血糖患者发生脑损伤的病理生理机制有：线粒体功能受损、产生神经元损伤级联反应、释放兴奋性氨基酸(特别是天冬氨酸释放到脑组织的细胞外间隙)以及激活还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶等[26]。Jahagirdar等[27]给40只成年雄性大鼠腹腔内注射胰岛素诱导低血糖反复发生并测量大鼠内侧前额叶皮质介导的定势转移能力，研究发现反复发生低血糖的大鼠定势转换能力明显受损，且内侧前额叶皮质的糖酵解能力被抑制。据报道，中老年糖尿病患者的海马体积较正常人明显减少，而海马对低血糖的急性代谢变化非常敏感，低血糖的发作会损害大脑的海马区域，进而造成认知功能障碍[28]。综上，尽管低血糖造成患者认知障碍的许多机制已经被确定，但具体机制仍不明确，仍需进行大型临床试验为糖尿病认知功能障碍的生物标志物和危险因素的研究提供更多证据。

5 对老年糖尿病患者认知功能障碍的干预措施

近年来老年糖尿病患者因低血糖发作而紧急入院的人数急剧上升[29-30]。因此，在老年糖尿病的临床治疗中，必须强调对患者进行个体化管理，避免过度治疗，重新设定血糖控制目标，尽量避免发生低血糖和严重后果。Seaquist等[31]研究发现，对患者采取糖尿病健康教育、饮食及适当运动治疗、合理药物调整、血糖监测及临床医师评估等措施能够有效降低糖尿病患者发生医源性低血糖的风险。

动态血糖监测系统(continous glucose monitoring system，CGMS)通过监测细胞间液的葡萄糖水平进而监测血糖水平，研究表明，CGMS监测出的许多低血糖发作本质上是无症状性或夜间发作，因此在老年糖尿病患者中，早期发现低血糖尤其是夜间及无症状性低血糖，对预防低血糖的发生非常重要[32]。一项研究对51例糖尿病患者的CGMS和葡萄糖乳酸分析仪的测量值进行分析，发现当设定的低血糖预警值为4.4 mmoL/L时，可为95%的患者在10 min内提供生化低血糖警告，为91%的患者在达到认知障碍阈值前发出警告，这有助于预防患者发生低血糖，并防止与极低血糖水平相关的神经低血糖症；另一方面，应用CGMS可以准确地反映各时段患者血糖水平的波动，使临床医师能够更加有效地对治疗方案进行调整，更好地控制患者血糖[33]。

有研究指出，>65岁的老年糖尿病患者若葡萄糖变异性较大或平均血糖水平较低，则发生低血糖的风险更大，所以需要利用糖化血红蛋白、CGMS等预测因子对老年糖尿病患者的血糖控制进行综合评估，从而预防老年糖尿病患者低血糖的发生[34]。据报道，二肽酰基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制剂可以防止葡萄糖变异并补充二甲双胍或胰岛素，发生低血糖的风险较低[35]。所以对于老年糖尿病患者，使用DPP-4抑制剂可以降低低血糖发生风险。另有学者通过使用胰岛素诱导40只成年雄性大鼠建立反复低血糖模型，并在低血糖发生后给予大鼠注射氯化锂，然后评价大鼠认知功能的丧失情况并进一步探讨认知功能损害的机制，研究得出，氯化锂可减轻低血糖对大鼠认知功能的损害，其机制与Wnt信号上调和炎症反应减轻有关[36]。因此，激活Wnt信号通路和抑制炎症反应是预防低血糖造成神经损伤的重要治疗方法。虽然目前还没有证据表明降糖药能够提高糖尿病患者的认知能力，但仍然有必要使用低血糖发生率较低的药物来预防不良认知结果的发生[22]。

另一方面，因为低血糖的发作与认知功能障碍之间存在双向因果关系，所以除了使用CGMS及口服相关药物等预防低血糖发生外，应对患者进行认知教育、早期监测认知功能和进行认知康复训练。有学者提出介于正常和痴呆之间的轻度认知障碍阶段是干预治疗的重要切入点，其中认知康复训练至关重要[17]。认知康复训练可以通过记忆、分类、想象、计算及注意力等各个方面的训练来刺激大脑的认知功能区，增强额叶、顶叶区域的功能，有效防止大脑的老化与萎缩以提高患者的认知功能和改善患者的生活质量[37]。因此，在日常生活中应注重老年糖尿病患者的认知训练，对患者进行认知教育、提高自我管理能力、加强对糖尿病并发症及低血糖的重视，同时督促患者参加体操、慢跑等有氧运动来增强体质，关注患者的心理情感，鼓励患者参加群体活动，避免寡居，从多个方面提高患者的认知能力，降低痴呆发生率。

6 小 结

目前，临床医师面临的挑战是，一方面要根据国家目标严格控制患者血糖，另一方面要务实，避免诊疗过程中发生药物的不良反应，特别是低血糖。为了在血糖控制和低血糖风险之间取得适当的平衡，必须仔细评估患者血糖控制不良和功能下降的风险。老年糖尿病患者因其特殊性，低血糖尤其是无症状性低血糖的发生率较高，虽然低血糖与认知功能之间的相关性尚待进一步证实，但目前多数研究仍认为低血糖与不良的认知功能密切相关，低血糖反复发生可导致患者认知功能受损，认知功能的恶化会进一步加剧低血糖的发生，形成恶性循环。因此，早期进行低血糖的筛查至关重要，从预防入手，可有效降低老年痴呆的患病率或延缓其病程。

应用CGMS可早期检出低血糖，是预防认知功能障碍的重要措施。对于血糖控制欠佳、需要胰岛素治疗的患者，加入DPP-4抑制剂可显著改善日间血糖控制、减少24 h血糖波动及低血糖现象。已有动物实验证实，氯化锂可减轻低血糖所致的大鼠认知功能损害[36]。同时，也要重视认知康复训练的重要性，如加强对糖尿病患者的认知教育，提高患者对低血糖的重视。糖尿病是一种需要复杂的自我保健能力的疾病，其主要决定因素是认知功能，因此，对老年糖尿病患者进行早期认知功能的筛查是必需且必要的。未来尚需进一步研究老年糖尿病患者低血糖对认知功能影响及其相互作用的机制，以获得更适用于临床的预防及治疗措施。