重复经颅磁刺激抗抑郁症治疗及其与脑源性神经营养因子的相关性

金莹，诸秉根，朱娜，龚恒芬，黄瑛，孙喜蓉

(1.上海市浦东新区精神卫生中心，上海200124； 2.同济大学医学院，上海200092)

抑郁症是一种反复发作的重性情感障碍性精神疾病，具有高患病率、高复发率、高自杀率、高致残率等特点[1]。2017年全球疾病负担调查表明，自2007年抑郁症就成为世界各年龄层三大致残原因之一，2017年抑郁症导致的伤残损失生命年占总伤残损失生命年的14.3%[2]。美国流行病学调查显示，依据DSM-5诊断标准，18岁以上成年人重度抑郁症(major depression disorder，MDD)的年患病率和终生患病率分别为10.4%和20.6%[3]。在我国，2010年北京市常住人口抑郁症的终生患病率为3.6%，病死率为0.27/10万，给患者带来重大伤残负担[4]。de Sousa等[5]研究发现，MDD患者初次服用抗抑郁药物(无论是哪一类药物)，最终缓解率都仅有28%，而且随着病程延长，缓解率还将不断降低。美国国立精神卫生研究所资助的STAR*D(Sequenced Treatment Alternatives to Telieve Fepression)研究中也显示，通过四个阶段递进式药物联合治疗，MDD累积的缓解率也只能够达到67%[6]。为此，国际著名学者Hyman[7]在《Nature》发表文章，呼吁全球加大对MDD的关注和投入，一方面加强对抑郁症分子生物学方面的研究，探索新型抗抑郁药物，另一方面拓展非药物性治疗手段，丰富抗抑郁治疗的方案。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一种无创物理治疗技术，在2008年10月被美国食品药品管理局批准用于难治性抑郁症的治疗[8]。脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)在抑郁症病理生理机制中的作用受到越来越多的关注，已经成为研究抑郁症发病及治疗的重要生物学标志物之一[9-10]。现就rTMS抗抑郁症治疗及其与BDNF相关性的研究进展予以综述。

1 rTMS在MDD治疗中的应用现状

1.1rTMS抗MDD的治疗效应 rTMS无论是作为单一治疗手段，还是作为抗抑郁药物的增效方法，在各类抑郁症治疗中均取得了良好的疗效，并具有较好的安全性。Gaynes等[11]荟萃分析了1980—2013年共18项真、伪rTMS对照难治性抑郁症治疗研究，结果发现，与伪磁头相比，rTMS对抑郁症疗效更有益，可显著降低抑郁症的严重程度。Weissman等[12]将156例难治性抑郁症患者随机分配，分别接受双侧、左单侧和伪rTMS治疗，并用汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression rating scale，HAMD)评估治疗后自杀观念的变化，结果发现双侧rTMS治疗和伪rTMS治疗间的差异有统计学意义。Conelea等[13]比较不同年龄段难治性抑郁症患者接受rTMS治疗，结果显示，不同年龄组患者在接受rTMS治疗后抑郁症状均得到显著改善，且各年龄段患者均未出现显著不良反应。不仅是常规治疗剂量，在rTMS强化治疗研究方面，Desbeaumes Jodion等[14]对不同年龄层难治性抑郁症患者实施每日2次，共30次强化rTMS治疗，结果发现，强化rTMS治疗对各年龄组难治性抑郁症患者均有显著疗效，且60岁以上年龄组抑郁症有效率、缓解率甚至优于60岁以下组，说明rTMS强化治疗不仅有效而且安全。鉴于rTMS治疗MDD的有效性、安全性，同时为了进一步规范现行的rTMS实施，美国国家抑郁中心协助网络召集多位rTMS应用研究领域的临床专家及重要学者，拟定若干专家共识，推荐并认为在MDD的临床治疗中使用rTMS是安全和有效的[15]。

1.2rTMS治疗MDD的安慰剂效应 虽然rTMS治疗抑郁症的有效性得到了广泛认同，但仍有rTMS抗抑郁治疗与安慰剂比较疗效无差异的情况。Yesavage等[16]对美国退伍军人难治性抑郁症患者进行随机双盲对照研究显示，两组退伍老兵难治性抑郁症的总缓解率均达到了39%，均有显著改善，但rTMS真磁头和伪磁头治疗两组间疗效差异无统计学意义，无法分辨rTMS抗抑郁疗效是治疗作用还是安慰剂效应，可能与退伍老兵存在更复杂的社会、心理、环境因素和共病情况有关。该研究提示，在特殊人群(如退伍老兵)中rTMS治疗效果与安慰剂比较的结果仍存在争议，究竟是治疗本身的作用，还是研究过程中对患者的关注、关怀起到了支持性心理治疗的作用而改善抑郁症症状，仍有待进一步研究。综上，虽然有很多研究都显示rTMS能有效改善MDD症状，但仍有研究没有得出阳性结果，由此延伸，在其他特殊抑郁症患病人群(老年患者、共病严重躯体疾病、共病其他精神疾病等)的MDD、难治性抑郁症治疗，rTMS是有效治疗手段，还是仅起到安慰剂效应，值得进一步研究。

1.3rTMS治疗MDD对认知功能的影响 认知损害是MDD普遍存在的客观事实，严重影响患者的生活质量、社会功能以及预后，但目前临床治疗方案对抑郁症认知缺陷的改善并不理想，甚至加重认知损害。Rosenblat等[17]荟萃分析发现，9项安慰剂随机对照研究显示，抗抑郁药物对认知控制能力、执行能力均无明显改善;8项头对头随机试验研究，汇聚了各类抗抑郁药物的数据结果,差异无统计学意义,未发现认知效应改善。另一方面同为物理治疗的电休克治疗虽然是治疗MDD有效和安全的方法[18-19]，但对患者认知功能的损害使电休克治疗在临床上的运用受到限制[20]。同样作为物理治疗手段，Guse等[21]等分析了1999—2009年10年间高频rTMS改善疾病状态及健康人群认知功能的研究，发现采用频率5、10、15 Hz，强度80%～110%运动阈值，刺激左侧背外侧前额叶，MDD患者较对照组出现显著改善。Schulze等[22]对21例难治性抑郁症患者进行rTMS治疗，并在治疗前后进行一系列认知测试，结果显示，治疗前后患者的注意速度有明显改善，而且在执行功能方面未出现损害，该研究认为rTMS作用于左背外侧前额叶对认知功能无不良影响，同时还能提升部分认知功能。但Myczkowski等[23]进行的rTMS双盲伪磁头治疗双相抑郁对照研究发现，治疗组与伪治疗组在注意能力、抑制控制、工作记忆、执行功能、语言能力、即刻记忆、长时记忆等认知测试中的差异均无统计学意义，同时抑郁症状的改善与认知功能改善也不存在相关性。虽然rTMS是否能改善抑郁症患者认知功能，以及rTMS对认知功能的影响是否与抑郁症状改善有关均存在争议，但即便没有出现认知功能改善，大部分研究也显示rTMS治疗并不会增加抑郁症患者认知损害，这就与电休克治疗形成对比，提示rTMS在临床上使用范围将更广，患者的接受程度更高。

2 rTMS抗抑郁治疗与BDNF水平相关性的研究

2.1BDNF与抑郁症的相关性研究 BDNF是一种小分子二聚体蛋白质，可促进神经元的生长和分化，在神经结构和功能可塑性中发挥重要作用。BDNF通过与特异性酪氨酸激酶受体B(tyrosine kinase B，TrkB)的结合，发挥生理作用。Duman和Monteggia[24]在2006年基于既往的研究提出了“抑郁障碍的神经营养因子假说”，认为压力等危险因素会导致边缘系统BDNF表达减少，从而促进抑郁障碍的发生，而抗抑郁治疗是通过增加脑内BDNF的表达、提高突触的可塑性以及促进神经元的生存发挥作用。

近年来的大量研究都证实了BDNF参与了抑郁症的病理生理过程，例如，Guilloux等[25]研究发现，在抑郁症患者尸检脑标本中BDNF在基因和蛋白水平表达均降低；Pasquali等[26]对148例绝经过渡期中年女性进行情绪监测随访，随访3年后有37例罹患MDD，111例无情绪障碍，对照比较两组外周生物学指标，发现与基线水平相比，MDD患病组在随访1年时血清BDNF水平显著下降，而未患病组则无变化，由此认为，血清BDNF水平可作为预测中年女性首发MDD的生物指标。另有研究发现BDNF水平在MDD中无变化，如Ryan等[27]研究发现，MDD患者血清BDNF水平与对照组相比差异无统计学意义，其中基线BDNF水平与HAMD-24量表基线评分(r=0.11，P=0.41)及HAMD-24量表评分变化(r=-0.22，P=0.09)均无关，而BDNF水平改变与HAMD-24量表评分变化也无相关性(r=-0.04，P=0.74)。尽管BDNF在情绪障碍患病机制中扮演的角色仍存在争议，但其在抗抑郁治疗中的作用机制相对要清晰一些[28]。Björkholm和Monteggia[29]指出，BDNF是抗抑郁治疗中的关键性指标，抑郁症患者血清BDNF水平低于正常对照组，而经过有效的抗抑郁治疗，血清BDNF水平恢复正常，BDNF是抗抑郁治疗有效性的关键性指标。Umemori等[30]探索抗抑郁药物治疗机制发现，维持性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRI)治疗可能通过BDNF/TrkB途径参与突触可塑性过程，从而发挥抗抑郁作用。虽然BDNF相关研究仍未达成一致，但BDNF仍然成为极具希望的反映MDD患病现况及治疗反应的重要生物学标志物之一，与抑郁症的病理生理学机制及抗抑郁机制有着密切联系[31-33]。

2.2rTMS抗抑郁治疗对脑部BDNF表达的影响 随着对BNDF与抑郁症相关性研究的逐步重视，近年来已有不少研究在探索rTMS治疗过程中BDNF水平的变化，以了解BDNF在rTMS抗抑郁治疗中扮演的角色，是否是其治疗作用的生物学基础之一，或者能否作为rTMS治疗有效性判断的生物学指标。Fidalgo等[34]荟萃分析了2009—2012年rTMS治疗MDD后生物学标志物变化的相关文献发现，BDNF是最好的反映rTMS抗抑郁治疗有效性的生物标志物，并可作为反映rTMS治疗机制和治疗安全性的指标。Heath等[35]将进行了嗅觉球囊切除术的大鼠分组接受伪rTMS治疗和低、中、高3种强度的真rTMS治疗，结果显示，中等强度rTMS治疗组额叶皮质和海马BDNF水平升高，并与对照组相比差异有统计学意义。Shang等[36]对产前压力小鼠模型雄性后代给予5-Hz rTMS治疗，持续14 d，发现rTMS可通过调节BDNF/TrkB信号表达减轻产前压力造成的海马突触可塑性损伤、减少海马区域的细胞凋亡，减轻产前压力小鼠雄性后代的空间认知损害，由此推测，BDNF/TrkB信号表达可能在rTMS的神经系统保护中扮演重要角色。Peng等[37]在一项小鼠缺血性卒中模型研究中发现，无论是采用单一rTMS治疗组，还是rTMS合并人神经干细胞移植术治疗组，小鼠脑BDNF、TrkB和磷酸化TrkB蛋白表达均高于对照组。

BDNF蛋白和信使RNA在嗅球、皮质、海马等不同脑区均有表达，其表达降低与MDD的病理生理机制有密切关系。虽然rTMS治疗机制之一可能是通过改变大脑BDNF表达水平参与MDD的治疗，但鉴于脑部BDNF水平检测方法复杂，检测标本仅限于脑片标本、脑脊液、动物脑组织等，难以运用于临床病例，并不能作为常规检测rTMS疗效的生物学指标。

2.3rTMS与外周BDNF水平的相关性 由于脑部BDNF检测受限，所以近年来外周血BDNF水平研究逐渐受到重视。外周血BDNF是从脑部穿越血脑屏障而来，由血小板释放入血，与脑部BDNF表达类似，MDD患者外周血BDNF水平也低于健康对照人群，而经抗抑郁药物治同样能提高外周血BDNF水平。Zhao等[38]对58例60岁以上老年难治性抑郁症患者进行rTMS对照治疗研究，治疗组接受每周5次、持续1个月的rTMS治疗，所有被试均在基线水平，第1次rTMS治疗后48 h和1、2、3、4周重复测量血清BDNF水平，数据分析显示，血清BDNF水平随治疗进行而逐渐升高，且显著高于对照组，由此认为血清BDNF水平改变与抑郁症状改善相关。Bilgen等[39]对药物抵抗性MDD患者测定rTMS治疗前后血清BDNF水平，结果发现，rTMS治疗可显著改善HDRS评分，且BDNF基线水平与HDRS评分呈负相关，治疗后血清BDNF水平显著提升。但也有研究认为rTMS的抗抑郁治疗效果与外周血BDNF水平变化并无关系[40]。Gedge等[41]的研究显示，18例MDD患者接受rTMS治疗后症状得到显著改善(P<0.001)，但血清BDNF水平在治疗前后并无显著变化(P=0.282)，且治疗后血清BDNF水平与患者抑郁症严重程度无关(r=0.374，P=0.126)；研究还显示，rTMS抗抑郁治疗效果可能与血清BDNF水平无关，但研究者也强调该项研究样本太小可能影响研究结果。Brunoni等[42]的荟萃分析发现，外周血BDNF水平在rTMS或经颅直流电刺激治疗后并没有增加，进一步对每一项研究进行逐步分析仍然未发现BDNF水平存在增加改变，由此认为外周血BDNF水平并不是反映非侵入性脑刺激抗抑郁治疗疗效的有效生物标志，但仍有必要进一步的研究，尤其是需要探索未用药抑郁症患者病例，或者扩大研究时段，加强治疗强度。

目前rTMS治疗抑郁症与BDNF水平变化相关性的研究不尽理想，在脑部BDNF水平研究方面局限于研究标本的取得，而在rTMS与外周BDNF水平相关性争议又较大。尽管研究结果不一致，但研究者仍认为BDNF水平是研究情感障碍非药物治疗效应的重要生物分子标志物[43]。今后的研究有必要尝试更多的试验方案和检测指标，例如，在进行外周BNDF研究时扩大样本或选择不同病例人群[41-42]，探索BDNF基因多态性[44]和甲基化BDNF基因[45]、BDNF-TrkB信号系统与rTMS抗抑郁治疗的关系等[46]。

3 小 结

在rTMS临床使用及研究中，有两个问题仍不明确。一是rTMS抗抑郁治疗在不同患病人群的疗效存在争议；二是rTMS治疗抑郁症的生物学机制仍不明确，其中rTMS与外周BDNF的相关性有待深入研究。此外，与欧美国家相比，国内rTMS相关研究仍较少，有较大的发展空间。同时，目前rTMS研究大多数疗效分析是治疗结束时的结果，较少做长期随访，所以rTMS对于难治性抑郁症疗效的维持效果仍不明确。更长时程的rTMS治疗试验或随访将有助于明确治疗反应的维持和维持时间。此外，由于抑郁症的异质性，有必要探索哪些类型抑郁症可能与BDNF关系较密切，或对于rTMS的治疗反应较好。