靶向治疗胆管癌新药(pemigatinib)——培米替尼

陈本川

(湖北省医药工业研究院有限公司，武汉 430061)

胆管癌(cholangiocarcinomas，CCA)是起源于胆管黏膜上皮细胞的恶性肿瘤，按照病灶的解剖部位可分为肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)和肝外胆管细胞癌(extrahepatic cholangiocar-cinoma，ECC)。ICC占胆管癌约10%，其恶性程度高，发病隐匿，预后差。ECC包括肝门部胆管癌和胆总管中下段胆管癌两种。其中，肝门部胆管癌占胆管癌的40%～67%，又称为Klatskin 瘤。ICC和ECC都是高度致死性的胆管肿瘤。在美国，肝胆道恶性肿瘤相关死亡率约占总死亡率的3%。CCA占原发性肝胆系恶性肿瘤的15%～20%。CCA发病率最高是东南亚，最低的是澳大利亚。在东南亚地区，年发病率为0.1/10万～71.3/10万。整个欧洲，发病率介于0.4/10万～1.8/10万，美国在过去30年里，发病率为0.6/10万～1.0/10万。在西欧，经年龄调整的发病率(age adjusted incidence rates，AAIR)，ICC有升高的趋势，而ECC的发病率从稳定趋向下降。而美国ECC发病率却显著增加。在过去的十年里，美国每年ICC的死亡率下降2.5%，在欧洲却增加9%，全球男女罹患CCA的比例为1：1.20～1：1.52，平均诊断年龄>50岁。除原发性硬化性胆管炎患者外，CCA患者<40岁极为少见[1]。近年来胆管癌的发病率有逐年升高的趋势。美国流行病学者通过地区和国家癌症登记数据库[2]，估算从1993年到2012年这20年间，每10万人的年龄标准化发病率(age-standardized incidence rates，ASRs)和95%置信区间，ICC在38个国家和ECC在33个国家的国际商会年平均变化百分比(average annual percent changes，AAPCs)。列出每个国家ICC和ECC的变化趋势。按年龄划分的比率并绘制出生队列图，分析评估年龄和队列发病率比率。亚洲的ECC比率最高，特别是韩国，ICC的ASR为2.80，ECC的ASR为2.24；泰国ICC的ASR为2.19，ECC的ASR为0.71；日本ICC的ASR为0.95，ECC的ASR为0.83。1993—2012年，大多数国家ICC和ECC的发病率都有所上升。ASR增幅最大的国家是拉脱维亚，AAPCs为20.1%，中国的AAPC为11.1%；ECC的增幅最大的国家是泰国，AAPCs为 8.8%和哥伦比亚，AAPCs为8.5%。在20年的调查中，全球大多数国家的ICC和ECC发病率都有所上升。由于代谢和感染性疾病的原因，发病率可能会继续增加。既往胆管癌的外科手术是唯一具有治愈潜力的治疗方式，但仅有少数早期患者在诊断时具有手术的机会。根治性切除的患者复发率仍较高，不能手术切除或晚期胆管癌患者采用目前已有的全身治疗的疗效较差，服用顺铂联用吉西他滨的标准治疗，总生存期为<1年。靶向治疗胆管癌新药pemigatinib暂译名为培米替尼，其他译名有培美他尼、佩米替尼、帕米替尼、培米加替尼、佩米加替尼、帕米加替尼等。代号INCB054828。英文化学名为3-(2，6-difluoro-3，5-dimethoxyphenyl) -1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-1，3，4，7-tetrahydro-2H-pyrrolo[3'，2'：5，6]pyrido[4，3d]pyrimidin-2-one。中文化学名为3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧苯基)-1-乙基-8-(吗啉-4-基甲基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯[3'，2'：5，6]吡啶[4，3d]嘧啶-2-酮。培米替尼 (pemigatinib)由美国Incyte生物制药公司首先研制，2018年9月，Incyte公司在药政监管部门，美国食品药品管理局(FDA)的支持下，与从事肿瘤基因检测的基金会医药公司(Foundation Medicine)签署协议，合作开发培米替尼片用于治疗胆管癌，使之尽快批准上市，生产销售和商业化。2018年12月，Incyte公司还与中国苏州信达生物制药公司达成战略合作协议，就3款(包括培米替尼在内)处于临床试验阶段的抗肿瘤候选药物进行合作开发，信达生物制药公司将拥有培米替尼及其他两个候选药物在中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾地区的开发和商业化权利。培米替尼是一种口服活性的成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor，FGFR)的选择性抑制药，对于FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4都有很强的抑制活性，抑制50%的有效浓度(IC50)分别为0.4，0.5，1.2和30 nmol·L-1。对胆管癌具有治疗的潜力。2019年10月21日Innovent公司在2019年欧洲肿瘤内科学会(european society of medical oncology，ESMO)的年会上报告培米替尼片对先前治疗过的晚期胆管癌患者所进行的Ⅱ期临床试验初步结果取得优异的疗效，疾病控制率(disease control rate，DCR)高达82%。随后，向美国FDA提交新药上市许可申请(new drug application，NDA)，2019年11月27日美国FDA接受该公司的申请，并授予培米替尼片治疗成人复发性FGFR2基因融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者为突破性疗法认定和罕用药地位，给予优先审查的资格。2020年4月17日美国FDA加速批准培米替尼片上市，商品名为pemazyre®。成为全球首款治疗胆管癌的靶向药物[3-6]。

1 非临床药理毒理学

1.1致畸、致突变 尚未对培米替尼进行致癌性研究。培米替尼无基因毒性，体外细菌逆向突变Ames试验，染色体畸变试验或大鼠体内微核试验均为阴性[4-6]。

1.2对生殖能力的影响 尚未对培米替尼进行专属性的生育研究。口服培米替尼片相关剂量不导致男性和女性生殖器官的生育力有可能出现受损的症状。在孕大鼠器官形成期间，每日一次，喂饲培米替尼的剂量为≥0.3 mg·kg-1，按血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)估算，相当于人用的临床服药剂量为13.5 mg时，其接触量的0.6倍，可使胚胎的死亡率达100%。而每天一次，喂饲培米替尼的剂量为0.1 mg·kg-1。对胎儿存活率没有影响。然而，喂饲培米替尼的剂量为0.1 mg·kg-1，每天一次，约为人用临床剂量13.5 mg的接触量0.2倍，可致胎仔体质量均值下降，骨骼和内脏畸形增加，主要血管变异，骨化减少[4-6]。

2 临床药理毒理学

2.1作用机制 FGFR是一种受体酪氨酸激酶，参与激活促进细胞增殖、存活、迁移、生长停滞和细胞分化的信号通路。FGFR信号通路的启动需要与其天然配体成纤维细胞生长因子(FGF)的结合。一旦FGF与受体的细胞外配体结合域结合，FGFR使细胞内酪氨酸激酶结构域中的酪氨酸残基二聚体自磷酸化，从而激活酪氨酸激酶。下游的级联反应涉及多种细胞内信号蛋白的磷酸化，如磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-AKT和RAS/丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)，以及激活蛋白激酶C通道的磷脂酶Cγ激酶。FGFR介导的途径最终会促进细胞生长、分化、存活、血管生成和器官生成，这取决于细胞类型。FGFR在各种组织和细胞系中以不同的异构体表达，在正常细胞中不具有组成活性。然而，某些肿瘤中的FGFR1、FGFR2或FGFR3改变可导致构成性FGFR激活和异常FGFR信号转导，支持恶性细胞的增殖和存活。培米替尼可抑制FGFR1、FGFR2和FGFR3，通过激活FGFR扩增和融合，抑制癌细胞系中的FGFR1、FGFR2和FGFR3，导致FGFR信号的组成性激活，阻断其信号通路，并降低癌细胞系的细胞存活率。FGFR1、FGFR2和FGFR3的基因改变(如编码区扩增、错义或融合突变)导致FGFR信号通路的组成性激活，已在各种肿瘤中观察到。FGFR基因的改变在选定的患者中得到证实，这并不意味着总是癌基因的发展。因此，必须在开始药物治疗之前通过试验证实FGFR的融合或重排[4-6]。

2.2药效学

2.2.1体内外抑制FGFR的活性 培米替尼是小分子激酶抑制药。选择性抑制FGFR1、FGFR2和FGFR3的50%最大抑制浓度(MIC50)均值分别为0.4、0.5和1.0 nmol·L-1，对活性较弱的FGFR4，50%抑制浓度(IC50)均值为30 nmol·L-1。各种非FGFR，包括血管内皮生长因子受体2及插入结构域的肿瘤异种移植模型的受体激酶，IC50≥182 nmol·L-1。培米替尼抑制体外FGFR自磷酸化的IC50为22 nmol·L-1，在肿瘤异种移植模型中，培米替尼抑制血浆中FGFR2自磷酸化的IC50为22 nmol·L-1。在体外，培米替尼选择性地抑制肿瘤细胞系的生长与FGFR1，FGFR2或FGFR3改变比较无偏差；但在异种移植瘤模型中，髓系白血病的FGFR1、胆管癌的FGFR 2或移行细胞癌的FGFR3中的受体发生易位。在编号为NCT02393248的I/II期临床试验研究(n=45)，口服剂量递增，培米替尼片显示出强大的抗肿瘤活性。在成年晚期恶性肿瘤患者的药理学研究中，培米替尼片的有效剂量为9 mg，每天一次，最大耐受安全剂量为20 mg，每天一次[4-5]。

2.2.2心脏电生理学 健康受试者口服培米替尼片临床推荐最大剂量的1.5倍，不会导致QTc间期均值延长>20 ms[4-6]。

2.2.3血清磷酸盐 培米替尼抑制FGFR，增加了血清磷酸盐水平。患者口服培米替尼片，每天一次，剂量在1～20 mg范围内，为临床推荐剂量的0.07～1.5倍，血清磷酸盐的增加与剂量呈正相关，培米替尼的接触量越高，发生高磷血症的风险越大[4-6]。

2.3药动学 口服培米替尼片13.5 mg，每天一次，稳态时AUC0-24h的几何均值与变异系数(coefficient of variation，CV)为2620 nmol·h·L-1(54%)，血浆药物浓度峰值Cmax的几何均值与CV为236 nmol·L-1(56%)。剂量在1～20 mg范围内，为临床推荐剂量的0.07～1.5倍，稳态的血药浓度与剂量呈正相关。每天一次，重复给药后4 d内达到稳态，培米替尼累积率的中位数为1.63(范围为0.63～3.28)[4-6]。

2.3.1吸收 达到培米替尼Cmax的中位时间(tmax)为1.13 h，范围0.50～6.00 h。进食高热高脂餐(约4180 J，其中，627 J来自蛋白质，1045 J来自碳水化合物，2090～2508 J来自脂肪)服培米替尼片，对培米替尼药动学的影响无临床意义[4-6]。

2.3.2分布 在口服培米替尼片13.5 mg后，表观分布容积估算值与CV为235 L (60.8%)。培米替尼的浓度在1～10 nmol·L-1范围内，培米替尼在体外与人血浆蛋白的结合率为90.6%[4-6]。

2.3.3消除 培米替尼消除半衰期(t1/2)几何均值与CV为15.4 h(51.6%)，表观清除率(CL/F) 几何均值与CV为10.6 L·h-1(54%)[4-6]。

2.3.4代谢 培米替尼在体外主要被CYP3A4代谢。在人体[14C]的质量平衡研究中，培米替尼在血浆中放射性主要组分为原形药[4-6]。

2.3.5排泄 单次口服带放射性标记的培尼替尼片11 mg后，从粪便回收82.4%放射性剂量，其中，1.4%为原形药；从尿液回收12.6%放射性剂量，其中，1%为原形药[4-6]。

2.3.6特殊人群的药动学 年龄21～79岁、性别、体质量39.8～156.0 kg、轻至中度肾损伤或轻至中度肝损伤患者，对培米替尼的全身接触量的差异无临床意义。严重肾功能损伤患者、终末期肾病患者正在进行肾透析或严重肝损伤患者对培米替尼接触量的影响尚不清楚[4-6]。

3 临床试验

3.1临床试验概况 研发公司计划开展培米替尼片治疗各种固体肿瘤的临床试验研究有16项，纳入2275例受试者，其中，Ⅰ期临床3项，96例；Ⅰ/Ⅱ期临床1项，325例；Ⅱ期临床11项，1422例和Ⅲ期临床1项432例。针对胆管癌的临床试验有6项，纳入1010例，其中，Ⅰ期临床2项52例；Ⅰ/Ⅱ期临床1项325例；Ⅱ期临床2项201例和Ⅲ期临床1项432例。在美国FDA批准培米替尼片上市之际，除了1项Ⅱ期临床和1项Ⅲ期临床尚在进行中，其余4项已完成。Ⅲ期临床试验预计至2024年10月31日可完成。研发公司仅公开报道一篇Ⅱ期临床试验结果的完整数据[4-7]。

3.1.1临床实验入选标准 ①经组织学或细胞学确诊的胆管癌。②根据实体肿瘤应答评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)v1.1版，放射学检测有可测量或可评估的疾病。③肿瘤的FGF/FGFR基因改变状态评估。④在至少一种全身治疗后有记录在案的疾病进展。⑤东方肿瘤合作组(eastern cooperative oncology group，ECOG)体能状态评分为0～2。⑥预期寿命≥12周[4-7]。

3.1.2临床实验排除标准 ①既往曾接受过选择性FGFR抑制药治疗。②有异位矿化或钙化的病史和(或)当前有钙化疾病的证据，包括但不限于软组织、肾脏、肠、心肌或肺，而淋巴结钙化和(或)无症状动脉或软骨及肌腱钙化除外。③当前的眼科检查证实有临床意义的角膜或视网膜疾病的证据。④在首次服药前14 d或5个半衰期(以较短者为准)内，使用过任何强效的CYP3A4抑制药或诱导药。允许局部外用酮康唑[4-7]。

3.1.3临床疗效主要观察指标 客观缓解率(objective response rate，ORR)，根据RECIST v1.1版，FGFR2易位的受试者的客观缓解率。时限为6个月，前2个疗程，每6周检测一次，整个6个月治疗过程，每9周检测一次，检测受试者的转位率。ORR定义为根据RECIST v1.1版，达到完全缓解为所有靶病灶消失，部分缓解为靶病灶最长直径总和减少≥30%的受试者比例[4-7]。

3.1.4临床疗效次要观察指标 ①除FGFR2易位受试者之外，所有FGF/FGFR改变的受试者，包括FGF/FGFR改变为阴性受试者的ORR。时限为6个月，前2个疗程，每6周检测一次，整个6个月治疗过程，每9周检测一次，检测所指定受试者的转位率。ORR定义为根据RECIST v1.1版，达到完全缓解为所有靶病灶消失，部分缓解为靶病灶最长直径总和减少≥30%的受试者比例。②无疾病进展生存期(progression-free survival，PFS)。时限为6个月，前2个疗程，每6周评估一次，整个6个月治疗过程，每9周评估一次。PFS的定义为，根据RECIST v1.1版，从服用研究药物的首日至出现死亡或疾病进展的时间。③评估培米替尼的安全性和耐受性。通过统计不良事件发生的频率、持续时间和严重程度进行评估。时限为从筛选之日至治疗结束后30～35 d，最多6个月[4-7]。

3.2临床试验 一 研究代号FIGHT-202，临床试验编号NCT02924376是一项多中心、开放标签，评估培米替尼片治疗局部晚期，不可切除或转移性的胆管癌疗效的Ⅱ期临床试验研究。招募1206例受试者，由中央基因检测中心集中预检FGF/FGFR基因状态。其中，有146例符合临床试验入选条件，这些患者罹患的胆管癌在先前至少1次治疗前或之后疾病已经进展，并且根据基因检测确定，FGFR2有基因融合或非融合重排。在基因限定的编码框内，基因融合和其他重排预测到在FGFR2基因的18个内含子中的17外显子内有一个断点，使FGFR2激酶结构域保持完整。入选的病例总数(n=146)含有1例FGF/FGFR改变未确定者，A组(n=107)为带有FGFR2重排融合基因，B组(n=20)为伴有其他FGF/FGFR改变和C组(n=18)为无FGF/FGFR改变。所有患者口服培米替尼片13.5 mg，每天一次，连续14 d，然后停药7 d，一个疗程21 d，连续服药直至病情恶化或出现不可接受的不良反应。根据RECIST v1.1，主要疗效指标是由独立审查委员会(independent review committee，IRC)确定ORR和缓解时间(duration of response，DoR)。随访中位时间17.8 个月(IQR 11.6～21.3个月)[6-7]。

3.2.1患者的人口学与疾病基线特征 可评价的病例数：A组(n=107)、B组(n=20)、C组(n=18)和总病例数(n=146)。依次顺序列举：①年龄中位数及范围，分别为56(26～77)岁、63(45～78)岁、65(31～78)岁和59(26～78)岁。<65岁为82例(76.6%)、10例(50.0%)、7例(38.9%)和100例(68.5%)；65～<75岁为20例(18.7%)、7例(35.0%)、8例(44.4%)和35例(24.0%)；≥75岁为5例(4.7%)、3例(15.0%)、3例(16.7%)和11例(7.5%)。②性别：男性为42例(39.3%)、9例(45.0%)、10例(55.6%)和62例(42.5%)；女性为65例(61.1%)、11例(55.0%)、8例(44.4%)和84例(57.5%)。③ECOG体能状态评分：0分为45例(42.1%)、7例(35.0%)、7例(38.9%)和59例(40.4%)；1分为57例(53.3%)、10例(50.0%)、8例(44.4%)和76例(52.1%)；2分为5例(4.7%)、3例(15.0%)、3例(16.7%)和11例(7.5%)。④转移性疾病：已转移为88例(82.2%)、20例(100%)、16例(88.9%)和125例(85.6%)；未转移为16例(15.0%)、0例、2例(11.1%)和18例(12.3%)；失或无法评估为3例(2，8%)、0例、0例和3例(2.1%)。⑤既往针对晚期转移性疾病全身疗法的数量：1种为65例(60.7%)、12例(60.0%)、12例(66.7%)和89例(61.0%)；2种为29例(27.1%)、7例(35.0%)、2例(11.1%)和38例(26.0%)；≥3种为13例(12.1%)、1例(5.0%)、4例(22.2%)和19例(13.0%)。⑥既往癌症做过手术为38例(35.5%)、6例(30.0%)、4例(22.2%)和48例(32.9%)。⑦既往癌症做过放疗为28例(26.2%)、3例(15.0%)、5例(27.8%)和36例(24.7%)。⑧胆管癌的位置：肝内(ICC)为105例(98.1%)、13例(65.0%)、11例(61.1%)和130例(89.0%)；肝外(ECC)为1例(0.9%)、4例(20.0%)、7例(38.9%)和12例(8.2%)；其他或数据丢失为1例(0.9%)、3例(15.0%)、0例和4例(2.7%)。⑨肝炎病史：乙型肝炎为4例(3.7%)、1例(5.0%)、0例和5例(2.8%)；丙型肝炎为1例(0.9%)、1例(5.0%)、0例和2例(1.7%)。⑩胆管癌发病的部位：肝脏为101例(94.4%)、17例(85.0%)、18例(100%)和136例(93.2%)；淋巴结为57例(53.3%)、11例(55，0%)、10例(55.6%)和78例(53%)；肺部为58例(54.2%)、9例(45.0%)、10例(55.6%)和77例(53.4%)；骨骼为21例(19.6%)、4例(20.0%)、2例(11.1%)和27例(18.5%)；腹腔积液为8例(7.5%)、5例(25.0%)、2例(11.1%)和15例(10.3%)；胰腺为7例(6.5%)、1例(5.0%)、2例(11.1%)和10例(6.8%)；胸腔积液为4例(3.7%)、2例(10.0%)、0例和6例(4.1%)；皮肤或皮下组织为2例(1.9%)、0例、0例和2例(1.4%)；膀胱为0例、1例(5.0%)、0例和1例(0.7%)；结肠为1例(0.9%)、0例、0例和1例(0.7%)；其他为31例(29.0%)、7例(35.0%)、12例(66.7%)和51例(34.9%)[6-7]。

3.2.2临床疗效评价主要观察指标 可评价的病例数：A组(n=107)、B组(n=20)和C组(n=18)。①ORR分别为38例(35.5%)，95%CI=(26.5，45.4)%、0%和0%。②总体应答率：完全应答(CR)为3例(2.8%)、0例和0例；部分应答(PR)为35例(32.7%)、0例和0例；病情稳定(SD)为50例(46.7%)、8例(40.0%)和4例(22.2%)；病情进展(progressive disease，PD)为16例(15.0%)、7例(35.0%)和11例(61.1%)；不可评估为3例(2.8%)、5例(25.0%)和3例(16.7%)[6-7]]。

3.2.3临床疗效评价次要观察指标 可评价的病例数：A组(n=107)、B组(n=20)和C组(n=18)。①应答持续时间：有事件患者为21/38例(55.3%)、0%和0%；尚在审查的患者为17/38例(44.7%)、0%和0%；中位应答持续时间为7.5个月，95%CI=(5.7，14.5)个月、无数据(no data，ND)和ND；Kaplan-Meier估计持续应答的概率：6个月为68%，95%CI=(49，82)%、ND和ND；12个月为37%，95%CI=(19，56)%、ND和ND。②患者疾病控制的比例为82%，95%CI=(74，89)%、40%，95%CI=(19，64)%和22%，95%CI=(6，48)%。③PFS：有事件患者为71例(66%)、17例(85%)和16例(89%)；尚在审查的患者为36例(34%)、3例(15%)和2例(11%)；中位PFS为6.9个月(6.2，9.6)个月、2.1个月(1.2，4.9)个月和1.7个月(1.3，1.8)个月；Kaplan-Meier估计无疾病进展生存率：6个月为62%，95%CI= (52，70)%、25%，95%CI= (8，47)%和6%，95%CI= (<1，25)%；12个月为29%，95%CI= (19，40)%、0%和0%。④总生存率(此数据在截止时并不成熟)：有事件的患者为40例(37%)、16例(80%)和14例(78%)；尚在审查的患者为67例(63%)、4例(20%)和4例(22%)；总生存中位时间为21.1个月，95%CI=(14.8，不可估not.estimable，NE)个月、6.7个月，95%CI=(2.1，10.6)个月和4.0个月，95%CI=(2.3，6.5)个月。Kaplan-Meier评估总生存率：总生存期6个月为89%，95%CI=(81，93)%、51%，95%CI=(26，71)%和31%，95%CI=(11，54)%；总生存期12个月为68%，95%CI=(56，76)%、23%，95%CI=(7，43)%和13%，95%CI=(2，33)%[6-7]。

4不良反应概况

研发公司只公开报道一篇评估培米替尼片治疗局部晚期，不可切除或转移性的胆管癌疗效的Ⅱ期临床试验研究。所出现的不良事件单独列举如下[6-7]。

4.1临床试验 一 可评价的总病例数(n=146)，按≥2%的不良事件，1—2级、3级和4级依次顺序列举如下：高磷血症为81例(55.5%)、0例和0例；脱发为67例(45.9%)、0例和0例；味觉障碍为55例(37.7%)、0例和0例；腹泻为49例(33.6%)、4例(2.7%)和0例；疲乏为45例(30.8%)、2例(1.7%)和0%；口腔炎为39例(26.7%)、8例(5.5%)和0例；口干为42例(28.7%)、0例和0例；恶心为34例(23.3%)、2例(1.7%)和0例；食欲下降为34例(23.3%)、1例(0.7%)和0例；干眼症为30例(20.5%)、1例(0.7%)和0例；皮肤干燥为22例(15.1%)、1例(0.7%)和0例；关节痛为16例(11.0%)、6例(4.1%)和0例；掌跖红斑感觉不良综合征为16例(11.0%)、6例(4.1%)和0例；便秘为20例(13.7%)、0例和0例；低磷血症为8例(5.5%)、10例(6.8%)和0例；肢体疼痛为15例(10.3%)、0例和0例；呕吐为13例(8.9%)、1例(0.7%)和0例；体质量下降为13例(8.9%)、1例(0.7%)和0例；肌痛为10例(6.8%)、1例(0.7%)和0例；指甲变色10例(6.8%)、1例(0.7%)和0例；腹痛为8例(5.5%)、1例(0.7%)和0例；贫血为8例(5.5%)、1例(0.7%)和0例；甲状腺炎为8例(5.5%)、1例(0.7%)和0例；甲沟炎为8例(5.5%)、1例(0.7%)和0例；低钠血症为4例(2.7%)、3例(2.1%)和1例(0.7%)；尿路感染为7例(4.8%)、1例(0.7%)和0例；高钙血症为5例(3.4%)、1例(0.7%)和0例；皮肤去角质为5例(3.4%)、1例(0.7%)和0例；血碱性磷酸酶升高为2例(1.4%)、2例(1.4%)和0例；急性肾损伤为3例(2.1%)、1例(0.7%)和0例；红斑为3例(2.1%)、1例(0.7%)和0例；指甲疾病为3例(2.1%)、1例(0.7%)和0例；天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高为1例(0.7%)、2例(1.4%)和0例；丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高为2例(1.4%)、1例(0.7%)和0例；吞咽困难为2例(1.4%)、1例(0.7%)和0例；角膜炎为2例(1.4%)、1例(0.7%)和0例；皮疹性瘙痒为1例(0.7%)、1例(0.7%)和0例[6-7]。

5 适应证

培米替尼片适用于治疗先前曾治疗过的、不能切除的局部晚期或转移性的成年胆管癌患者，该患者伴有FGFR2融合或经FDA批准的测试发现的其他重排。此适应证是根据总体缓解率和缓解持续时间在加速批准下批准的，该适应证的继续批准可能取决于验证试验中的临床获益验证和描述[6-7]。

6 剂量与服法

6.1剂型与规格 只有一种剂型，为速释片，有3种规格，每片分别含培米替尼4.5，9和13.5 mg[6-7]。

6.2推荐剂量与用法

6.2.1患者的选择 服用培美替尼片治疗必须是局部晚期或转移性胆管癌患者，并带有FGFR2融合或重排，有关检测胆管癌中FGFR2融合或重排的信息，可访问http：//www.fda.gov/CompanionDiagnostics[6-7]。

6.2.2一般患者推荐剂量 口服培美替尼片13.5 mg，每天一次，连服14 d，停药7 d，一个疗程21 d，继续服药，直至疾病进展或出现不可接受的不良反应。在每天大约同一时间服药，是否与食物同服均可。药片需整片吞服，不可压碎、咀嚼、掰开或溶解药片。若患者在≥4 h内错过一次剂量，或者出现呕吐，不可在同一天加服一次剂量，应在下一个预定服药时间重新开始服药[6-7]。

6.2.3因不良反应调整剂量 首次减量：每个疗程的前14 d服培美替尼片9 mg，每天一次；第二减量：每个疗程的前14 d服培美替尼片4.5 mg；若不能耐受4.5 mg，每天一次，则永久停服培米替尼片[6-7]。

6.2.4出现严重不良反应调整剂量 ①视网膜色素上皮脱落(retinal pigment epithelial detachment，RPED)：a.若连续检查无症状且稳定，则继续服用培米替尼片；b.若在连续检查中出现症状或恶化，则停服药；c.如果无症状，且在随后的检查中有所改善，则继续服用低一级剂量的培米替尼片；d.如果症状持续或检查没有改善，根据临床情况考虑永久停药。②高磷血症：a.血清磷酸盐> 70～<100 mg·L-1，开始服降磷酸盐治疗，每周检测血清磷酸盐；若经2周降磷酸盐治疗，血清磷酸盐水平≮70 mg·L-1，暂停服培米替尼片，首次出现血清磷酸盐<70 mg·L-1，按原培米替尼片剂量恢复治疗，后续复发，培米替尼片降低一级剂量继续治疗。b.血清磷酸盐>100 mg·L-1，开始服降磷酸盐治疗，每周检测血清磷酸盐；若在开始降磷治疗后的1周内，药物浓度不等于或小于100 mg·L-1，停止服培米替尼片；当磷酸盐水平< 70 mg·L-1时，在下一级较低的剂量恢复培米替尼片治疗；在2次减少剂量后，血清磷酸盐>100 mg·L-1复发，永久停服培米替尼片。③其他不良反应：a.3级不良反应，暂停服培米替尼片，直至缓解至1级或基线；若在2周内缓解，降一级剂量恢复治疗；若在2周内不能缓解，永久终止服培米替尼片；在2次降低剂量后，3级不良反应复发，永久终止服培米替尼片。b.4级不良反应，永久终止服培米替尼片[6-7]。

7 用药注意事项与警示

7.1眼部毒性

7.1.1RPED 培米替尼可引起RPED，导致视力模糊、视觉漂浮物或闪光感等症状。培米替尼片的临床试验未进行常规检测，包括光学相干断层扫描(coherence tomography，OCT)以检测无症状的RPED；故无症状RPED与培米替尼的发病率尚不清楚。一项临床试验，466例患者接受培米替尼片治疗，有28例患者出现RPED，发病率为6.0%，均为3—4级RPED。RPED首次发病的中位时间为62 d。RPED导致8例(1.7%)患者停用培米替尼片，2例(0.4%)患者减少用药剂量并永久终止用药。在408例(87.6%)患者中，需要调整培米替尼片的服药剂量，并对RPED解进行治疗，使RPED改善至1级水平。患者在开始服用培米替尼片之前，应进行全面的眼科检查，包括OCT检查，治疗前6个月，每2个月检查一次，治疗期间每3个月检查一次。对于出现视觉症状的患者，应立即转诊，进行眼科检查，每3周随访一次，直至症状缓解或停药，按照建议修改剂量或永久停服培米替尼片[6-7]。

7.1.2干眼症 466例患者通过临床试验服用培美替尼片治疗，有126例(27.0%)患者出现干眼症，其中3例(0.6%)患者为3～4级干眼症。根据需要使用眼缓和药治疗[6-7]。

7.2高磷血症 磷酸盐水平升高是培米替尼片药效学的效应。466例接受培米替尼片治疗的临床试验中，有429例(92.1%)患者出现高磷血症，其实验室值高于正常值上限。高磷血症发病的中位时间8 d(1～169 d)，135例(29.0%)患者需要服降磷酸盐治疗。监测高磷血症，当血清磷酸盐水平为>55 mg·L-1时，开始低磷饮食。对于血磷>70 mg·L-1，根据高磷血症的持续时间和严重程度，启动降磷治疗并保留剂量、减少剂量或永久停服培米替尼片[6-7]。

7.3胚胎-胎儿毒性与妊娠妇女用药 根据动物试验研究的发现及其作用机制，培米替尼可致胎儿死亡，对孕妇造成伤害。孕妇口服培米替尼片13.5 mg时，按AUC估算，孕大鼠的接触量<人体的接触量，在大鼠器官形成期，将导致胎仔畸形、生长迟缓和胚胎-胎仔死亡。应忠告妊娠妇女，培米替尼对胎儿有潜在风险。建议女性患者在服用培米替尼片治疗期间和服末次剂量后1周内使用有效的避孕措施。建议有生育潜力的男性及其女性伴侣，在服用培米替尼片治疗期间和服末次剂量后1周内使用有效的避孕措施[6-7]。

7.4哺乳期妇女用药 目前尚无关于母乳中是否存在有培米替尼及其代谢物，或其对母乳喂养儿童及乳汁产量影响的数据。由于培米替尼对母乳喂养婴儿可能产生严重的不良反应，建议哺乳期妇女在治疗期间和服末次剂量后1周内不要用母乳喂养婴儿[6-7]。

7.5儿科患者用药 在儿科患者中服用培米替尼片的安全性和有效性尚未得到证实。动物毒性试验的数据表明，对大鼠和非人类灵长类动物进行4周或13周重复给药的毒理学研究，动物服用培米替尼后，骨骼和牙齿的毒性比人用临床剂量为13.5 mg低。两种动物的多个骨骼中都存在骨发育不良和软骨发育不良，大鼠的门牙异常，成釉细胞完全丧失并伴随继发性改变。在停止给药6周后，这些不良反应并无显示完全恢复的证据，在13周的研究中还出现牙齿排列不当、变白、断裂和门牙切边或变薄[6-7]。

7.6老年患者用药 在代号为FIGHT-202临床试验研究中，有47例(32.2%)患者年龄≥65岁，12例(8.2%)患者年龄≥75岁。这些患者与较年轻患者比较，在安全性或有效性无总体差异[6-7]。

7.7肾损伤患者用药 轻度或中度肾损伤患者，肾小球滤过率估算值(GFR)≥30～<90 mL·(min)-1，无需调整推荐服药剂量，严重肾损伤患者，GFR<30 mL·(min)-1，培米替尼片的推荐剂量尚未确定[6-7]。

7.8肝损伤患者用药 轻度肝损伤患者，总胆红素>正常值上限(upper limit of normal，ULN)～1.5倍ULN或AST>ULN)及中度肝损伤患者，总胆红素>1.5～3倍ULN，AST为任何值，均无需调整推荐服药剂量。严重肝损伤患者，总胆红素>3倍ULN，AST为任何值，培米替尼片的推荐剂量尚未确定[6-7]。

8 知识产权状态与国内外研究进展

FDA给予培米替尼片排他性独占权至2025年4月17日，用于治疗复发性FGFR2基因融合或重排的局部晚期胆管癌患者的罕用药排他性独占权至2027年4月17日期满。研发公司申请2份美国专利：US9611267和US10131667，保护品种和适应证已授权，专利期至2033年6月12日期满，相应的中国专利CN104507943、CN107383009和CN107652289也已授权，专利期与美国专利同日期满。开发公司与中国苏州信达生物制药公司达成战略合作协议，信达生物制药公司拥有培米替尼片用于治疗复发性FGFR2基因融合或重排的局部晚期胆管癌在中国大陆、香港、澳门和台湾地区的开发和商业化权利。信达生物制药公司分别于2019年8月2日和2019年9月16日向国家药品监督管理局提出申请进口注册证，已获准开展临床验证试验，2019年12月27日已在国家药品监督管理局的“药物临床试验登记与信息公示平台”公示，登记号为CTR20192515，拟在中国对胆管癌受试者中评价培米替尼片疗效和安全性的II期研究，由复旦大学附属中山医院负责，招募54例受试者，试验正在进行中。