1例利妥昔单抗治疗难治性重症肌无力患者的药学监护

任刘丽，胡云珍

(1.安徽医科大学第一附属医院药剂科，合肥 230022；2.浙江大学医学院附属第一医院药学部，杭州 310003)

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种获得性自身免疫性疾病，主要是由乙酰胆碱受体(AChR)抗体介导、细胞免疫依赖及补体参与、累及神经肌肉接头突触后膜而引起神经肌肉接头传递障碍，最终导致骨骼肌收缩无力[1]。目前MG的主要治疗方法包括胆碱酯酶抑制药、免疫抑制药、免疫球蛋白、血浆置换和胸腺切除。其中免疫抑制药包括糖皮质激素、硫唑嘌呤、环孢素、吗替麦考酚酯、环磷酰胺、他克莫司及利妥昔单抗等[2]。笔者在本文通过对1例利妥昔单抗治疗难治性重症肌无力患者治疗过程进行药学监护和分析，以期为此类患者的临床药学工作提供参考。

1 病例资料

患者，女，53岁，体质量65 kg，身高162 cm。因“双侧眼睑下垂伴四肢无力3年，加重半年余”入院。患者3年前无明显诱因下出现双侧眼睑下垂，伴眼球运动障碍，出现复视，伴四肢乏力，当时患者尚能正常行走，无畏寒乏力，无言语障碍，无咀嚼困难，无胸闷胸痛等不适，外院就诊影像学检查发现胸腺瘤，遂行胸腺瘤切除术，结合患者病史诊断为“重症肌无力”。患者术后出现肌无力危象，予呼吸机等抢救措施后症状好转，出院时患者眼睑下垂及四肢乏力较前明显好转，无明显呼吸困难等不适，予泼尼松片50 mg，qd、溴吡斯的明片90 mg，qid出院治疗。期间患者仍有眼睑下垂及四肢乏力，予每月减量泼尼松片5 mg，并加用硫唑嘌呤片25 mg，qd治疗，但患者白细胞下降至0.64×109·L-1，换用他克莫司胶囊0.5 mg，qd后患者出现严重腹泻，换用环孢素胶囊75 mg，bid后患者症状好转，持续使用2年后(期间激素减停)患者自诉眼睑无明显下垂，肢体运动行走无明显障碍，可步行数公里，无呼吸困难等不适，半年前患者环孢素胶囊减量至早晨50 mg晚上25 mg后，再次出现眼睑下垂、四肢乏力，遂就诊，予加用甲泼尼龙片40 mg，qd、免疫球蛋白治疗，并将环孢素胶囊加量至50 mg，bid，患者症状好转。出院后患者出现四肢乏力，无明显眼睑下垂，无呼吸困难，甲泼尼龙片加量至60 mg，qd，环孢素胶囊50 mg，bid后患者四肢乏力症状仍进一步加重，表现为站立困难、双下肢运动困难，就诊外院经肌肉活检诊断为“类固醇肌病”，遂予甲泼尼龙片减量至停用，予环孢素胶囊加量至75 mg，bid，并予辅酶Q10等治疗后患者肢体肌力较前好转，可在搀扶下行走，劳累后呼吸困难，伴眼睑下垂，眼球运动困难，出现复视，伴抬头、咀嚼、言语困难，予使用便携式呼吸机，患者为求进一步诊治来院，以“重症肌无力”收住入院。患者既往慢性乙型肝炎病史，长期口服恩替卡韦治疗；自诉长期口服糖皮质激素致胃肠道不适，有胃溃疡病史。患者有青霉素过敏史，为皮试阳性。入院诊断：①重症肌无力；②类固醇肌病；③慢性乙型肝炎(大三阳)；④右侧股骨头坏死。

2 治疗过程

患者既往服用多种免疫抑制药，但均出现较严重的不良反应。患者目前口服溴吡斯的明片60 mg，tid，环孢素胶囊50 mg，bid，治疗效果不佳。评估患者情况后，拟给予利妥昔单抗注射液600 mg，静脉滴注，每周1次，4周为1个疗程。入院后第2天，第9天，第30天给予患者利妥昔单抗注射液600 mg，静脉滴注，因期间患者出现粒细胞下降、发热、变态反应等症状，故未严格按照每周1次给药，并给予患者对症处理并将环孢素胶囊减量至25 mg，bid。第44天患者症状较前好转，要求出院。患者出院时体温正常，皮疹消退，呼吸困难好转，非平卧可不使用便携式呼吸机，无复视，建议患者据门诊复查结果择期行第4次利妥昔单抗治疗。

表1 患者住院期间主要治疗药物

3 讨论

3.1利妥昔单抗在MG中的应用 利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合，为MG治疗的二线药物，适用于对糖皮质激素和传统免疫抑制药物治疗无效的患者，特别是针对肌肉特异性受体酪氨酸激酶(MuSK)抗体阳性的患者。在MG患者中AChR抗体和抗MuSK抗体具有高度特异性的，提示自身免疫受累。此过程中T淋巴细胞发挥重要作用，主要作用是刺激B细胞产生抗体[3]。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴细胞的表面，利妥昔单抗与B细胞上的CD20抗原结合后，启动介导B细胞溶解的免疫反应[4]。利妥昔单抗治疗MG的用法用量可参照淋巴瘤的给药方法，即375 mg·(m2)-1体表面积，每周给药1次，共4周；或参照类风湿关节炎给药方法1000 mg，2周后重复1次[2]，1个疗程的利妥昔单抗治疗后，可维持低B细胞水平6～9个月。近年来有些研究证实小剂量利妥昔单抗治疗MG有效，但均为小样本试验[5-7]。本例患者参照淋巴瘤的用法用量给药，计算患者的体表面积为1.722 m2，理论给药剂量为每次645.75 mg，实际给药剂量为每次600 mg，同时利妥昔单抗治疗期间减少环孢素的给药剂量。利妥昔单抗治疗MG属超说明书用药，且价格昂贵，应用前应充分告知患者及家属疗效及可能存在的风险，并做好超说明书备案及知情同意工作。患者利妥昔单抗治疗期间CD19+B细胞显著下降，其变化趋势见表2。患者出院时呼吸困难好转，非平卧可不使用便携式呼吸机，无复视，进食可，但患者治疗期间出现感染、粒细胞降低、变态反应等不良反应，根据患者个体情况，给予患者3次利妥昔单抗治疗，建议患者定期复查随诊，必要时给予第4次治疗。

表2 患者利妥昔单抗治疗期间CD19+B细胞变化

3.2抗感染用药及用药监护 患者入院第13天出现发热，体温最高39.1 ℃，CRP 29.7 mg·L-1，肺CT示两肺炎症。考虑患者免疫功能低下，给予人免疫球蛋白针25 g，qd治疗5 d，并加用头孢呋辛针1.5 g，q12h抗感染治疗。研究表明，MG患者肺部感染的发生率高，致病菌主要是革兰阴性菌，其中患者基础疾病、长期应用糖皮质激素或免疫抑制药、侵入性操作、住院时间等是肺部感染的主要危险因素[8-11]。此外，利妥昔单抗在一定程度上削弱了细胞免疫，因此患者对抗各种感染的能力下降。由于MG患者病理生理状态特殊，多种抗菌药物具有神经-肌肉阻滞作用，可能会加重症状或发生肌无力危象，如已有证据表明可加重症状的抗菌药物有氨基苷类、喹诺酮类、多粘菌素等，以及可能有影响的大环内酯类和四环素类[2]。MG患者选择抗菌药物应尽量避免上述药物，宜选用青霉素类或头孢菌素类。该患者既往有青霉素过敏史(表现为皮试阳性)，肝肾功能正常，临床药师建议选用头孢呋辛针1.5 g，q12h，可覆盖常见革兰阴性杆菌如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌，同时行痰培养、血培养等相关检查明确病原菌及药敏。患者头孢呋辛皮试阴性，治疗期间监测患者体温、血常规、CRP等感染指标变化，关注有无过敏症状、胃肠道反应，定期监测肾功能。患者痰培养提示正常菌群，血培养(左侧肢体)示人葡萄球菌，考虑为污染菌可能，抗感染治疗后患者体温及感染指标逐渐好转。见表3。

表3 患者住院期间体温变化

3.3不良反应监护

3.3.1白细胞及中性粒细胞减少 患者第2次利妥昔单抗治疗后出现粒细胞水平下降，第20天白细胞计数1.9×109·L-1，中性粒细胞计数0.3×109·L-1。患者住院期间白细胞及中性粒细胞计数水平见表4。利妥昔单抗所致血液系统损伤主要是引起外周血白细胞减少、中性粒细胞减少，部分患者可伴有血小板减少[12]。白细胞和(或)中细粒细胞减少可能会增加感染风险或加重已有感染，但其引起白细胞或中性粒细胞下降一般是可逆的，在停用和(或)使用升细胞药物后可恢复正常。因患者同时合并肺部感染及过敏症状，建议医师第3次利妥昔单抗推迟应用，暂不给予升白细胞药物治疗，观察患者粒细胞水平，若较前改善且患者感染症状好转再考虑利妥昔单抗治疗。第29天患者白细胞计数3.7×109·L-1，中性粒细胞计数1.6×109·L-1，较前略有升高，于第30天给予患者第3次利妥昔单抗化疗，密切监测患者粒细胞变化。

3.3.2变态反应 患者第1次输注利妥昔单抗2～3 d后，双手掌及颈部可见多个环形红斑风团，瘙痒明显。给予对症抗过敏治疗后症状有好转，在第2，3次应用利妥昔单抗后，仍出现上述症状。变态反应是静脉滴注利妥昔单抗最常见的输注相关综合征。因利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，含有异种蛋白，可导致I型超敏反应，其发生机制可能是由于炎性递质，如肿瘤坏死因子和干扰素等介导[13]。首次输注利妥昔单抗发生率高达77%，且变态反应的发生与滴注速度过快相关[14]。为了避免出现变态反应，临床药师建议医生在静脉滴注利妥昔单抗前给予患者肌内注射异丙嗪、静脉推注地塞米松预防。医生给予医嘱利妥昔单抗针100 mg与地塞米松注射液5 mg混合配制于250 mL氯化钠注射液，虽两者无配伍禁忌，但不建议在生物制品利妥昔单抗注射液中加用任何其他制剂。同时告知护士，利妥昔单抗的起始滴速为50 mg·h-1，如无不适，每30分钟增加滴速50 mg·h-1，直至最大滴注速度400 mg·h-1。若输注过程中出现输液相关不良反应如皮疹、瘙痒、低血压、寒战、发热等应减慢滴速或停止输注。

表4 患者住院期间白细胞及中性粒细胞计数变化趋势 ×109·L-1

3.3.3乙肝病毒激活 利妥昔单抗可导致B细胞溶解，从而使乙肝病毒(HBV)激活。有报道显示利妥昔单抗应用可致乙型肝炎再激活，包括爆发性肝炎。利妥昔单抗致乙型肝炎再活动多出现于停药后，其可能的机制为患者接受利妥昔单抗治疗后，免疫功能受到抑制，体内HBV在肝细胞中大量复制，停药后，宿主B细胞数量及功能逐渐恢复，免疫激活，清除HBV，同时破坏了感染HBV的肝细胞，致肝脏炎症活动，甚至肝衰竭[15]。文献报道使用利妥昔单抗后导致乙型肝炎再活动的发生率估计为22%～55%，30%～38%出现乙型肝炎再活动的患者死亡[16]。所以建议在开始利妥昔单抗治疗前，对所有患者，均应进行HBV的筛查。乙型肝炎病毒携带者和具有乙型肝炎病史的患者在使用利妥昔单抗治疗期间和治疗后几个月内，应密切监测活动性HBV感染的临床体征和实验室指标。推荐乙肝患者在使用利妥昔单抗前进行抗病毒治疗。患者既往慢性乙型病毒性肝炎病史，入院查乙肝表面抗原：阳性，入院后建议继续给予口服恩替卡韦片0.5 mg，po，qn，抗乙肝治疗。因进食影响恩替卡韦的吸收，建议患者空腹服用，可于晚餐后2 h服用，同时嘱咐患者出院后仍应规律服用抗乙肝病毒药物，并定期复查HBV相关检查。

3.3.4其他药学监护 利妥昔单抗可维持低B细胞水平3～6个月，建议患者定期监测淋巴细胞亚群计数。文献报道[17-18]，利妥昔单抗可致反复呼吸道感染、流感样症状，少数患者可引起免疫球蛋白持续降低、阵发性心房颤动等，嘱咐患者注意保暖，适当运动，避免感冒，同时定期进行免疫球蛋白亚群、心电图等相关检查。MG病程较长，难治易复发，需要长期药物治疗，嘱咐患者出院后严格遵医嘱服药，不可擅自减药、停药，避免使用加重MG的药物，如氟喹诺酮类、氨基苷类等抗菌药物。

本例患者为多种免疫抑制药治疗存在明显不良反应且合并乙型肝炎的患者，入院后给予利妥昔单抗治疗，治疗过程中患者出现感染、变态反应、粒细胞下降等不良反应，临床药师与医师、护士及患者有效地沟通、密切配合，深入临床，对临床用药进行合理干预与指导，及时发现、解决、预防潜在的或实际存在的药物相关问题。积极参与患者治疗的全过程，通过检索相关疾病诊治指南及药物治疗手册，在治疗方案制定及实施上协助医师。在治疗过程中，针对药物引起的不良反应制定有效的药学监护计划，并及时发现、解决相关问题，保证患者用药的有效性和安全性。