帕博利珠单抗治疗非小细胞肺癌的Meta分析

余克富，叶佳丹，田月，徐蓓，崔勇，赵志刚

(1.首都医科大学附属北京天坛医院药学部，北京 100050；2.首都医科大学药学部，北京 100069；3.首都医科大学附属北京天坛医院神经外科，北京 100052)

当前肿瘤免疫治疗已成为多种恶性肿瘤的一线治疗方法，这就使肿瘤免疫治疗成为手术、放射治疗(放疗)、化学治疗(化疗)之后新的治疗方法，其中免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors)，作为肿瘤免疫治疗的一种新型药物，已成为肿瘤免疫治疗中最为重要的突破[1]。

常见的免疫检查点抑制剂为程序性细胞死亡受体-1(programmed cell death-1，PD-1)抑制剂[2-3]，如帕博利珠单抗。PD-1抑制剂药物与免疫细胞膜表面的PD-1结合，阻断PD-1/PD-L1相互作用，同时保留宿主T细胞的抗肿瘤功能，使得T淋巴细胞对肿瘤细胞进行攻击，从而达到抗肿瘤的目的。

帕博利珠单抗是一种人源化的抗PD-1单克隆抗体，能够增强抗肿瘤免疫活性，于2015年被美国食品药品管理局(FDA)批准在美国上市，在NCCN指南中，帕博利珠单抗已被指南推荐为治疗非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的一线治疗。但在我国，此药于2018年上市，因此在临床上应用有效性和安全性的数据相对匮乏，本文旨在通过Meta分析帕博利珠单抗治疗NSCLC的疗效及安全性。

1 方法

1.1文献纳入标准

1.1.1研究设计 公开发表的帕博利珠单抗治疗NSCLC的随机对照试验(randomized controlled trail，RCT)。无盲法限制；能获得原文(包含疗效评价指标)或分析所需的准确数据。

1.1.2研究对象 患者有明确的诊断，即通过病理组织学确定为NSCLC，年龄、性别、种族、患病时间与严重程度不限。

1.1.3干预措施 帕博利珠单抗组患者采用帕博利珠单抗单药治疗或帕博利珠单抗单药联合传统化疗进行治疗，传统化疗组患者采用传统化疗方案或安慰药联合传统化疗方案进行治疗[1]。

1.1.4结局指标 ①总生存期(overall survival，OS)；②无进展生存期(progression-free survival，PFS)；③患者不良反应发生率，如恶心、腹泻、中性粒细胞减少、食欲减退。

1.2检索方法 检索Cochrane Library、PubMed、EMBase、中国期刊全文数据库、维普中文科技期刊数据库、万方医学数据库；中文检索词包括：帕博利珠单抗、可瑞达、非小细胞肺癌；英文检索词包括：keytruda、 pembrolizumab、NSCLC、Non-small cell lung cancer。检索时限为建库至2020年5月31日，检索不受发表类型限制。

1.3资料提取 根据事先设计的表格，由2名研究者独立对文献进行筛选和数据提取并相互核对，若有意见不统一的则通过讨论或第三方解决。提取的资料包括纳入研究的一般特征及基本情况、干预措施、结局指标、不良反应例数。

1.4文献质量评估 由2名研究者各自独立进行，分别采用Cochrane handbook推荐的偏倚评估工具进行文献质量评价：①随机方法是否正确；②分配是否隐藏；③对受试者和研究者是否采用盲法；④结果数据的完整性；⑤是否有选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。

1.5统计学方法 采用STATA14.0版软件对提取的数据进行统计分析。对总体生存期和无进展生存期采用风险比(hazard ratio，HR)，不良反应采用比值比(odds ratio,OR)及其95%置信区间(CI)合并分析分类变量。采用χ2检验和I2对纳入研究进行异质性检验，若纳入研究间无异质性(P≥0.1，I2≤50%)时，采用固定效应模型；若纳入研究间存在异质性(P<0.1，I2>50%)时，采用随机效应模型。

2 结果

2.1文献筛选

2.1.1纳入研究一般情况 初检出文献共1623篇，其中重复文献126篇。经过阅读题目及摘要后剔除1480篇，经阅读全文后排除11篇，最终纳入符合要求的文献6篇[4-9]。见表1。

2.2纳入研究的偏倚风险评价结果 对6篇RCT采用Cochrane handbook推荐的偏倚评估工具进行评价，偏倚风险评价 结果见表2。

2.3总体生存期比较 6项研究[4-9]均对总体生存期进行了统计分析。各研究间不存在统计学异质性(P=0.304，I2=17%)，采用固定效应模型进行合并分析，结果显示，帕博利珠单抗组患者在总体生存期的死亡风险显著低于对照组，差异有统计学意义[HR=0.63，95%CI=(0.57～0.71)，P<0.05]，提示使用帕博利珠单抗治疗NSCLC的疗效要优于传统的化疗方案。见图1。

2.4无进展生存期比较 6项研究[4-9]均对PFS进行了统计分析，各研究间存在统计学异质性(P<0.1，I2=74.6%)，采用随机效应模型进行合并分析，结果显示，对于PFS，帕博利珠单抗和传统的化疗组相比，能显著降低患者复发的风险[HR=0.64，95%CI=(0.53，0.78)，P<0.05]，说明使用帕博利珠单抗治疗NSCLC的疗效要优于传统的化疗方案。见图2。

2.5安全性分析

2.5.1恶心 6项研究[4-9]对恶心不良反应进行了统计，各研究存在统计学异质性(P<0.1，I2=95.9%)，采用随机效应模型分析，结果显示，两组患者恶心发生率差异无统计学意义[OR=0.55，95%CI=(0.23，1.31)，P>0.05]。因此，与传统的化疗相比，帕博利珠单抗不会显著增加恶心的发生率。见图3。

2.5.2腹泻 6项研究[4-9]均对不良反应中的腹泻进行了统计，各研究间存在统计学异质性(P<0.1，I2=88.2%)，采用随机效应模型分析，结果显示，2组患者腹泻的发生率差异无统计学意义[OR=0.98，95%CI=(0.55，1.76)，P>0.05]。因此，相对传统的化疗，帕博利珠单抗不会显著增加腹泻的发生率。见图4。

表1 入组研究的基本特征

表2 纳入研究的偏倚风险评价

2.5.3中性粒细胞减少 5项研究[4-8]对不良反应中的中性粒细胞减少进行了统计，各研究间存在统计学异质性(P<0.1，I2=96.2%)，采用随机效应模型进行分析，结果显示，两组患者中性粒细胞减少差异有统计学意义[OR=0.15，95%CI=(0.03，0.66)，P<0.05]。因此，相对传统的化疗，帕博利珠单抗可能会减少中性粒细胞减少的发生概率。见图5。

2.5.4食欲减退 6项研究[4-9]对不良反应中的食欲减退进行了统计，各研究间存在统计学异质性(P<0.1，I2=80%)，采用随机效应模型分析，结果显示，两组者食欲降低差异有统计学意义[OR=0.59，95%CI=(0.39，0.90)，P<0.05]。因此，相对传统的化疗，帕博利珠单抗可能会降低食欲减退的发生率。见图6。

图1 两组患者总体生存期的meta分析森林图

图2 两组患者PFS的meta分析森林图

图3 两组患者恶心发生率的meta分析森林图

3 讨论

目前肺癌已排在我国恶性肿瘤死亡原因的第一位[10]。虽然肺癌分为小细胞肺癌和NSCLC两种类型，但临床上患者多以NSCLC为主[11]。近年来，NSCLC的治疗由化疗时代、靶向治疗时代飞速进入免疫治疗时代，并取得丰硕成果。NSCLC的免疫治疗已经从晚期二线治疗发展到一线治疗。

帕博利珠单抗是全球适应证最广的免疫检查点抑制剂，在很多实体瘤中获得应用，如NSCLC[4-9]、黑色素瘤[12]、淋巴瘤[13]、胃癌[14]、肝癌[15]等。

图4 两组患者腹泻发生率的meta分析森林图

图5 两组患者中性粒细胞减少发生率的meta分析森林图

图6 两组患者食欲减退发生率的meta分析森林图

由于PD-1药物针对的对象是免疫细胞，通过激活免疫细胞，从而使免疫细胞对肿瘤细胞进行杀伤作用，因此，相对于传统的直接针对肿瘤细胞的化疗药物，其不良反应相对较少。本结果表明，对于恶心和腹泻，帕博利珠单抗组患者和传统的化疗组患者差异没有统计学意义，但对于食欲减退和中性粒细胞减少，帕博利珠单抗组患者发生率要小于传统的化疗组。虽然帕博利珠单抗相对于传统的化疗药物其不良反应较少，但也应注意的是，帕博利珠单抗有其特异的不良反应[5]，如甲状腺功能减退、肺炎、结肠炎，虽然不良反应的发生率较低，但也应引起足够的重视。

本研究中部分结局指标存在异质性，可能来源为纳入研究患者年龄、性别、基础疾病、患者服用的药物，剂量疗程，样本量大小等差异。为保证研究的同质性，建议后期相关研究统一纳入及排除标准。

本研究尚有一定局限性，如检索限定为中英文，只检索了已公开发表的研究，可能存在发表偏倚；另外由于帕博利珠单抗在中国上市的时间较晚，国内的临床随机对照研究暂时还没有文献报道，本研究中研究对像均为国外患者，其研究结果可能与中国人群存在一定种族差异[16]。

综上所述，相对于传统的化学治疗，帕博利珠单抗单用或联合传统化疗治疗NSCLC可以改善患者的总体生存期和无进展生存期，且并不增加传统化疗所导致的一些不良反应，但会有一些特定的免疫相关的不良反应，在临床上具有一定的应用价值，值得临床推广。但受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚需开展更多大规模和高质量研究予以验证。