信迪利单抗致免疫相关神经系统不良反应的药学监护

张关敏，宋楠，高敏，高雨农，张艳华

(北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室1.药剂科；2.妇科，北京 100142)

肿瘤免疫治疗是通过主动或被动方式使机体产生肿瘤特异性免疫应答，恢复或提高机体免疫系统活性，充分发挥其抑制和杀伤肿瘤功能的治疗方法。近年来有多种免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)在国内外上市，通过阻断程序性死亡受体-1(programmed death receptor 1,PD-1)、程序性死亡配体-1(programmed death ligand 1,PD-L1)通路或细胞毒T细胞抗原-4(cytotoxic T-lymphocyte antigen-4，CTLA-4)通路，增强T细胞活性，恢复T细胞介导的抗肿瘤免疫功能。自2018年国家药品监督管理局(NMPA)批准第一个ICIs在国内上市以来，已有6个PD-1单抗和2个PD-L1单抗陆续获批上市并应用于临床。ICIs在增强肿瘤特异性免疫反应的同时，也非特异性地激活免疫系统导致免疫稳态被破坏，引起免疫相关不良反应(immune-related adverse events,irAEs)。本文对1例信迪利单抗致免疫相关神经系统不良反应(neurologic irAEs)患者进行药学监护，探讨神经系统irAEs的防治，以期为临床安全使用ICIs积累资料。

1 病例概况

患者，女，32岁。2019年2月体检发现盆腔肿物，2019年2月21日于外院行腹腔镜下盆腔巨大肿物切除+左侧输卵管切除术+大网膜切除术，术后病理为左侧输卵管小细胞癌，直肠陷凹、网膜均可见累及。2019年3月18日就诊我院，行PET-CT示：双附件区高代谢囊实性占位，子宫后方可见高代谢灶，考虑转移；腹膜后多发淋巴结。2019年4月3日于我院行开腹卵巢癌肿瘤细胞减灭术，术后诊断为卵巢小细胞神经内分泌癌Ⅲc期，行PD-L1检查提示阳性率为70%。2019年5月5日开始行EP方案+信迪利单抗(依托泊苷 100 mg，静脉滴注，第1-第5天；顺铂 30 mg，静脉滴注，第1天—第5天；信迪利单抗 200 mg，静脉滴注，第1天)治疗5周期，末次用药为2019年9月19日。患者于2019年10月29日开始出现头晕、头痛，视物不清、重影、视物旋转，乏力症状；无抽搐、无意识丧失；腹胀、反酸，进食后有轻度恶心、少量呕吐。2019年11月4日出现手部震颤。2019年11月12日患者于我院门诊就诊，诉近1周排尿及排便困难，查腹部平片未见明确气液平，予灌肠后排便1次；超声示膀胱内尿量约800 mL，考虑尿潴留，予导尿、留置尿管。因头晕、头痛，视物不清于2019年11月14日入院，入院诊断：卵巢小细胞神经内分泌癌IIIc期术后、头晕及视物模糊待查。

2 主要治疗过程及药学监护

患者入院时行走不稳，言语不清。体检反应迟钝，跟腱反射偏低，双侧巴氏征可疑阳性。临床药师与医师分析患者出现神经系统症状的原因：首先应考虑是否为肿瘤脑转移或颅内感染，其次，该患者既往使用5周期化疗及免疫治疗药物，可能为药物导致的神经系统不良反应。

患者入院第1天，血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、心肌酶谱、风湿类风湿3项、甲状腺功能5项结果回报正常。入院第2天行头颅及垂体MRI检查，结果回报均未见异常；PCT、CRP正常；行腰椎穿刺，抽取脑脊液送检，涂片回报未见癌细胞，脑脊液常规示蛋白质、葡萄糖正常。入院第5天脑脊液培养、血培养结果回报阴性。初步排除颅内转移及感染，考虑为药物引起的神经系统不良反应。根据CTCAE不良反应分级标准[1]，患者症状较重，影响自理性日常生活活动，需要入院治疗，分级为3—4级。药师建议开始糖皮质激素治疗，入院第6天开始使用地塞米松10 mg，静脉滴注，qd；静注人免疫球蛋白20 g，静脉滴注，qd。患者头晕、视物模糊症状逐渐缓解。入院第11天，患者可下床独立行走，步态正常，卧床时无头晕，无视物模糊及旋转。活动后有头晕，无呕吐。当日停用静注人免疫球蛋白，将地塞米松减量为5 mg，静脉滴注，qd，患者症状持续改善。入院第21天(2019年12月5日)，患者神清语利，认知功能正常，腱反射(++)，双侧巴氏征(-)，无头晕、头痛；无视物模糊、视物旋转，可独立行走。患者于当日出院，出院带药为泼尼松片30 mg口服，每天1次，药师对患者进行用药教育，告知患者泼尼松日剂量每周减少5 mg，至日剂量为5 mg，持续服用1个月后停药。

3.1ICIs与神经系统irAEs

3.1.1神经系统irAEs发生率 ICIs导致机体免疫激活，当触发细胞介导的针对抗自身抗原的体液免疫反应累及神经系统时，会引起神经系统irAEs。当累及中枢神经系统，可出现头痛、无菌性脑膜炎、非感染性脑炎、脊髓炎等；累及外周神经系统时，可出现格林巴利综合征、重症肌无力、感觉神经或自主神经异常等。临床表现视累及的部位而异，可有非特异性的头晕、头痛，精神状态改变，肠/膀胱功能异常，感觉神经功能异常等。

有文献报道，ICIs相关神经系统irAEs的发生率可能被低估，CUZZUBBO等[2]分析汇总了文献数据，单独使用CTLA-4抑制剂、PD-1单抗及联用两种免疫治疗药物的患者，神经系统irAEs发生率分别为3.8%，6.1%，12.0%，3—4级神经系统irAEs的发生率分别为0.7%，0.4%，0.7%，高于说明书报道发生率。SHI等[3]报道了单中心的回顾性分析结果，649例使用帕博利珠单抗或纳武利尤单抗的患者中，有17例(2.6%)发生了神经系统irAEs，其中3—4级者10例(1.5%)；共13例接受药物治疗(10例接受糖皮质激素、5例接受抗惊厥药)，其中8例患者死亡。DUBEY等[4]报道了1834例使用ICIs的患者，其中28例(1.5%)患者发生3—4级神经系统irAEs。文献报道ICIs神经系统irAEs的发生率、致死率与说明书有差异；神经系统irAEs一旦发生，死亡率高，应引起临床重视[3,5]。

3.1.2患者不良反应相关性分析 本例患者自2019年5月5日开始，共使用5次信迪利单抗+依托泊苷+顺铂治疗，末次用药时间为2019年9月19日。患者于2019年10月29日(第1次用药后第177天)开始出现中枢神经系统症状，表现为头晕、头痛，视物不清、重影、视物旋转、乏力，同时合并自主神经症状，表现为尿潴留和排便困难。患者入院后行头颅磁共振、脑脊液检查，排除颅内转移；患者无感染征象，血常规、CRP、PCT正常，血培养及脑脊液培养阴性，排除中枢感染。因此考虑患者神经系统症状与药物相关。临床药师对患者既往用药情况进行梳理，顺铂可导致神经毒性，常见的有周围神经病和耳毒性。顺铂导致的周围神经病以感觉神经损伤为主，症状包括麻木、感觉异常，呈对称性。通常起于脚趾和手指，可向近端扩展，累及手臂、腿部[6]。依托泊苷的神经毒性不常见，文献报道在接受大剂量依托泊苷治疗的自体造血干细胞移植患者中，部分患者观察到周围神经病变，表现为感觉异常[7]。该患者周围神经病变的主要表现为排便困难、尿潴留等自主神经异常，与顺铂、依托泊苷所导致的神经病变性质不同。信迪利单抗说明书中提到外周神经毒性发生率为0.6%，考虑患者自主神经损伤与信迪利单抗相关。

患者的中枢神经系统不良反应符合脑炎表现。未检索到顺铂及依托泊苷导致脑炎的案例报道。ICIs引起的免疫相关性脑炎亦较为罕见，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗说明书中提到脑炎为罕见的irAEs；信迪利单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗说明书中均未提及脑炎的不良反应。文献中关于ICIs导致脑炎的报道也较少，LARKIN等[8]报道了纳武利尤单抗单药或与Ipilimumab联用时发生神经系统irAEs的病例，其中包括6例脑炎患者。沈烨琪等[9]报道了1例非小细胞肺癌患者使用纳武利尤单抗后发生自身免疫性脑炎病例，未见信迪利单抗引起脑炎的文献报道。文献中ICIs相关脑炎的中位发病时间为55.5 d[8]、61 d[10]，最短为1 d，最长841 d。DUBEY等[4]报道了由ICIs导致3-4级神经系统irAEs的28例患者，其中25例(89%)发生于前6个周期。综上所述，该患者出现中枢神经系统受损症状与信迪利单抗使用存在明确的时间关系，发生时间与文献报道ICIs致中枢神经系统不良反应的发生时间一致。该患者的中枢神经系统不良反应很可能为信迪利单抗所致。

3.2神经系统irAEs的治疗及药学监护 ICIs已成为继化疗及靶向治疗后晚期恶性肿瘤新的治疗方法，早期识别免疫治疗中的irAEs，并根据相关指南和临床经验做出恰当及时的处理，是ICIs安全应用中的重点。神经系统irAEs的诊断困难，国内原研PD-1单抗致神经系统irAEs的数据很少，具体世界研究数据缺乏。自2017年至今，尽管有协会发布了irAEs处理相关的临床指南，如美国国立综合癌症网络(NCCN)发布的《免疫疗法相关毒性的管理指南》[9]和中国临床肿瘤协会(CSCO)发布的《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》[10]等。目前神经系统irAEs的最佳治疗方案仍在探索中，在神经系统irAEs的治疗过程中，仍有较多临床问题尚未解决，如免疫抑制药物选择、风险管理，症状不改善或复发时的处理，是否可重启免疫治疗等临床决策。

对于免疫相关性脑炎患者，指南推荐糖皮质激素治疗，可试用甲泼尼龙1～2 mg·kg-1·d-1或等效剂量其他糖皮质激素。如症状不能缓解，考虑糖皮质激素冲击治疗，可给予甲泼尼龙1 g，疗程 3～5 d，联合人免疫球蛋白(总剂量2 g·kg-1，分次给予)。如糖皮质激素治疗7～14 d后症状无缓解，或自身免疫性脑病抗体阳性，考虑使用利妥昔单抗。文献[3，15]报道免疫相关性脑炎致死率高，本例患者就诊时症状较重，不良反应分级3—4级，入院后治疗方案选择静脉糖皮质激素联合人免疫球蛋白治疗，旨在迅速缓解患者的症状。患者体质量55 kg，地塞米松初始日剂量为10 mg，等效于甲泼尼龙日剂量约53 mg(1 mg·kg-1)。患者静注人免疫球蛋白共用药5 d，总剂量100 g(2 g·kg-1)。免疫抑制药物选择、剂量及疗程均符合指南推荐。

患者出院后需较长时间服用泼尼松片，临床药师在患者出院前，对其进行用药教育：①告知患者，应晨起一次服用当日剂量的泼尼松片，严格按照医嘱用药，应缓慢减停，减量过快易使神经系统症状复发。②患者既往无消化性溃疡病史，长时间服用糖皮质激素时，仍应关注消化道出血风险，如有不适应及时就诊。必要时应遵医嘱口服抑酸药，以保护胃黏膜。③长期使用糖皮质激素会造成免疫抑制，感染风险增加。建议加用复方磺胺甲唑，预防机会性卡氏肺孢子虫肺炎(PCP)感染。④糖皮质激素会造成血糖升高，患者无糖尿病史，目前血糖水平正常，仍需定期监测血糖水平。

3.3患者可否重启免疫治疗 患者应用糖皮质激素治疗后，神经系统irAEs症状迅速缓解。医师询问，待患者症状消失后，是否可以重启免疫治疗。药师查阅文献，DUBEY等[4]报道的28例3—4级神经系统irAEs患者中，所有患者均推迟用药或永久停药，10例患者再次使用相同或不同种类的免疫检查点抑制剂，6例患者再次发生神经系统irAEs。关于神经系统irAEs缓解后重启ICIs治疗的经验有限，目前指南建议中重度神经系统irAEs患者应永久停止免疫治疗[11-12]。患者出院后肿瘤稳定，无复发征象，根据指南及文献，药师不建议患者重启免疫治疗。

本文报道的患者在第1次使用信迪利单抗后第177天出现神经系统症状，后逐渐加重，irAEs分级为3—4级，予停药并给予地塞米松、人免疫球蛋白治疗后患者症状明显缓解，后因出院改为口服泼尼松治疗，并逐渐减量至症状完全消失。回顾患者的治疗过程，也存在一定不足，指南建议在患者脑脊液检查结果回报前，因不能排除病毒性脑炎，可考虑给予阿昔洛韦10 mg·kg-1，q8h，经验性治疗，该患者未使用阿昔洛韦。临床药师应对使用ICIs的患者进行全程药学监护，诊断irAEs后，应根据患者个体情况，结合国内外文献及相关指南，协助进行治疗决策，选择合适的治疗药物，并对irAEs治疗效果及治疗中的风险进行评估。临床药师在临床实践中，需不断提高专业水平，融入治疗团队，为医生、护士提供药学支持，在临床治疗过程中发挥积极作用，体现药学服务价值。