支气管动脉化疗栓塞联合中药治疗中晚期肺癌

杨 星，孙佳文，刘 雯，龚红卫，2*

(1.湖北中医药大学，湖北 武汉 430061；2.湖北省中医院 肿瘤科，湖北 武汉 430061)

肺癌(Lung cancer)是全球最常见的癌症类型，约占全球癌症的13%，同时，肺癌也是致死率最高的肿瘤[1]，超过80%的肺癌为非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)[2]。根据中国国家癌症中心发布的最新统计数据显示，2015年全国肺癌的发病率和死亡率皆位居我国第一位[3]。肺癌早期症状和体征不明显，约2/3患者获诊时已属晚期，失去了最佳手术治疗时机[4]。此时，含铂双药全身化学治疗(简称化疗)成为晚期NSCLC主要治疗手段之一。但对于非靶向和非免疫治疗优势的晚期NSCLC患者，化疗仅能提高无进展生存期(Progression free survival，PFS)5个月左右，且易引发血液及神经毒性反应，疗效有限[5]。

支气管动脉介入治疗作为当前影像学迅速发展的产物，主要包括支气管动脉灌注(Bronchial artery infusion，BAI)和支气管动脉化疗栓塞(Bronchial artery chemoembolization，BACE)，是目前中晚期NSCLC常用的治疗方法[6]，其中后者更为普遍运用。BACE具有创伤小、近期疗效明显、不良反应小、操作方便等优势[7-8]，但临床治疗中仍有一些不足之处，治疗时可能会引起严重的并发症、不良反应等，进而影响中晚期肺癌患者的健康水平与生活质量，而中医药作为肺癌综合治疗中不可或缺的一部分，已成为我国肺癌防治的重要内容。多项研究表明，介入化疗联合中药治疗能减轻化疗毒副反应，增强介入疗效，发挥抗肿瘤的协同作用，并且能缓解临床症状，提高免疫功能，改善生存质量[9-13]。

龚红卫教授系湖北省中医院肿瘤科主任医师，擅长中医及中西医结合治疗肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌等恶性肿瘤，临证多年，对中医药减轻放化疗及靶向治疗的不良反应等方面具有独到见解，临床疗效明显。现将龚红卫教授运用BACE联合中药治疗中晚期肺癌的临床经验和经典案例整理如下，以飨同道。

1 肺癌的中医病因病机

中国历代文献中没有“肺癌”这一病名，但可归于“肺痿”“肺积”“息贲”“肺壅”“咳嗽”等范畴。《内经》云：“正气存内，邪不可干”“邪之所凑，其气必虚”，《外证医案汇编》指出：“正气虚则成岩”，《医宗必读》载：“积之成也，正气不足而后邪气踞之”，这说明脏腑虚损、气血不足、先天禀赋亏虚是引起肺癌的关键因素，且与外邪密切相关。刘嘉湘提出“正虚致瘤，扶正治癌”的学术观点，认为肿瘤是在正气虚弱的情况下，内外致病因素合而形成的[14]。朴炳奎教授认为肺癌发生的总病机是以内虚为基础，毒邪侵袭为必要条件，内外相合，邪毒结聚终成肺癌，且肺癌是一种全身属虚、局部属实的疾病，虚则以气血双亏、阴阳俱虚为多见，实则以痰凝、气滞、血瘀、毒结为多见[15]。亦如《疡科心得集》云：“癌瘤者，非阴阳正气所结肿，乃五脏瘀血、浊气痰滞而成”，认为痰饮、瘀血是肿瘤发病的重要因素。癌毒源自中医毒邪理论，属于毒邪之一，是导致肿瘤发生发展的一种特殊毒邪。癌毒既是致病因素，又是病理产物[16]。周岱翰教授认为肺癌的病因病机多为正气亏虚，邪毒内侵，痰瘀胶结；癌毒的病机是“毒发五脏，毒深茂藏”；正气亏虚是肿瘤形成之本，癌毒是肿瘤发病之根，正虚与痰、瘀、毒相互影响发为本病[17]。另《儒门事亲》有载：“积之成也，或因暴怒喜悲思恐之气，或伤酸苦甘辛咸之食，或停温凉热寒之饮，或受风暑燥寒火湿之邪”，从情志、饮食、外邪等多方面对“积病”的病因病机作了较为全面的阐述。

因此，龚教授认为肺癌发生形成的决定因素和主要病机是正气虚弱，肺气血亏虚，阴阳失调，加之邪毒内侵，七情内伤或饮食不节，痰毒蕴结，瘀阻肺络，遂积而成块，病性为本虚标实，病位在肺，与脾、肾相关，早期多以正虚为主，中晚期多为虚实夹杂，虚、痰、瘀、毒作为肺癌的主要致病因素贯穿发病始终，而癌毒则是其发生及复发转移的重要因素。

2 BACE联合中药治疗中晚期肺癌

龚教授认为晚期肿瘤患者因肿瘤治疗的局限性，肿瘤病灶无法直接灭杀，且患者BACE术后易耗气伤阴，气虚血亏，通过中医辨证论治能使肿瘤组织与全身状态达到相对稳定状态，临床症状得以控制，生活质量进一步提升，生存时间延长。因此，基于肺癌的病因病机及临证表现，龚教授提出以下治疗原则。

2.1 总原则：扶正抗癌——“扶正”贯穿疾病始终

肿瘤患者自身气血耗伤，正气虚衰，肺癌以内虚为基础发病，《素问·标本病传论》有云：“急则治其标，缓则治其本”，因此，在病情相对稳定时，应以“祛邪抗癌、扶正固本”为治疗总则，扶正祛邪，可单纯中药治疗。而当肿瘤面积较大，单纯中药治疗时肿块仍增长迅速，则可采用BACE局部控制肿瘤生长。患者术后元气大伤，气血亏虚，此时应在不伤正气情况下，调动患者自身的抗病能力，益气养阴，扶正祛邪，可联合中医药治疗改善临床症状，进一步实现真正的带瘤生存。

2.2 术后短期：化痰止咳、活血化瘀为主，兼顾益气养阴

患者术后由于耗伤正气，阴液受损，气血亏虚，邪正交争，遂可见发热、乏力等症；加上化疗药物在局部长期滞留，肺气失宣，肃降失司，痰毒结胸，气机不畅，瘀血内停，遂可见咳嗽、胸闷，甚至咯血等不适；“脾为生痰之源，肺为贮痰之器”，脾虚则运化失职，气化失调，痰湿内生，水液停聚于肺，遂可见咳痰、不欲饮食等症状。因此，该阶段中医治疗应以“化痰、化瘀”为主，兼顾益气养阴。另《血证论》有载：“唯以止血为第一要法；血止之后，其离经为而未吐出者，是为瘀血……故尤以补虚为收工之法，四者乃通治血证之大纲”，明确提出止血、化瘀、宁血、补血的治血四法。离经之血化为瘀血，使气机阻滞，经络不通，气血不畅；气血同源，大量出血后气随血脱，无力推行血脉则血化为瘀，故治疗咯血应收敛止血与活血化瘀同用。瘤体压迫血脉，阻遏气机，气血运行不畅，因此，在术后患者无大咯血的情况下，可适当运用一些活血化瘀通络的中药，如丹参、红花、桃仁、赤芍等；即使有咯血也可选择既能活血又能止血的中药，如三七、蒲黄、仙鹤草、艾草等。

2.3 术后远期：软坚散结、扶正抗癌为主

在患者BACE术后远期阶段，术后不良反应基本得到控制，但此时化疗药物仍阻断肿瘤血供，局部肿块瘀阻肺部。《内经》云：“坚者消之……结者散之”，中医又有“咸能软坚”的思想，因此，在术后的稳定期内，龚教授认为中药治疗应以“软坚散结、扶正抗癌”为主，“化痰、止咳、活血”为辅，应尽量使肿块软化或消散，可用山慈菇、夏枯草、猫爪草、浙贝等中药，特别是运用一些咸味药，如鳖甲、牡蛎、海藻、僵蚕、昆布等，并结合适当的“扶正”中药抗癌。

2.4 辨证施治，因人制宜，随证加减

中医认为，同一疾病在不同的发展阶段，可出现不同的证型，而不同的疾病在其发展过程中又可能出现相同的证型。因此，在临证时，诊治重点应放在“证”的区别上，通过辨证加深对肺癌的认识，并根据其不同阶段的病机演变规律，结合各自的临床特点，因人制宜，辨证施治，随证加减。NSCLC早期多以正虚为主，临床多见肺脾气虚证及气阴两虚证，中、晚期多以正虚邪实、虚实夹杂为主，临床多见气滞血瘀证及痰湿(热)瘀阻证[18]。因此，气滞血瘀证可加三七、川芎、香附、郁金、没药等，主要功效为行气活血祛瘀，三七可防伤正，香附可调全身气机；痰湿瘀阻证加陈皮、茯苓、薏苡仁、桔梗等，加强祛湿化痰之功；痰热瘀阻证加法半夏、瓜蒌、杏仁等，化痰止咳、润肺散结。

3 临床病案举隅

患者李某，男，62岁，初诊时间：2019年7月17日。主诉：咳嗽咳痰伴右侧胸痛2月，加重1周。现病史：患者2个月前无明显诱因出现咳嗽、咳痰，伴右侧胸痛，遂至当地医院就诊，胸部CT提示“肺占位性病变、右侧胸腔积液”，期间行抗感染等对症治疗，症状有所好转出院，1周前患者咳嗽、胸痛症状加重，遂于湖北省中医院就诊。刻下症：咳嗽、咳痰，伴右侧胸痛，咳黄色脓痰，量多不易咳出，味腥臭难闻，伴喘息、胸闷，活动后及晨起时可加重，夜间可平卧，吞咽食物时胸部有梗阻感，伴恶寒，无发热、头晕等症，时有腹胀，无腹痛、腹泻等症，纳差，流质饮食，睡眠欠佳，入睡困难，二便可。舌红苔黄腻，脉滑数。住院期间辅助检查：2019年7月19日查胸部CT示：右肺团块影，最大层面约12.4 cm×11.2 cm，双侧慢性支气管疾患伴右肺感染，肺气肿。病检示：(肺穿刺活检)纤维结缔组织中见散在的异型腺体，结合免疫表型支持腺癌。免疫组化：TTF-1(-)，CK7(+)，Napsin A(-)，CK5/6(-)，P40(-)，Ki67(+25%)。院外送检肺癌18基因化疗用药检测示：可能药物敏感性较高(紫杉类、培美曲塞)，可能毒副作用风险较低(紫杉类、吉西他滨)；肺癌精准用药69基因检测示：暂未发现与靶向用药相关的基因突变；PD-L1检测示阴性。西医诊断：右肺腺癌 cT4N0Mx；中医诊断：肺积，痰热瘀阻证。患者肿块巨大，相关基因检测阴性，并且拒绝手术、放疗、化疗，经综合考虑，于2019年7月25日行吉西他滨600 mg支气管动脉灌注化疗，并予适量350～560 μm明胶海绵栓塞治疗，手术过程顺利，术后患者安返病房。术后第3天中药处方：黄连10 g，瓜蒌仁15 g，薤白10 g，法半夏12 g，知母20 g，杏仁15 g，枳壳20 g，石上柏30 g，仙鹤草30 g，藤藜根30 g，胆南星30 g，党参30 g，生白术20 g，茯苓20 g，鸡内金30 g，郁金20 g，鱼腥草30 g，黄芩炭10 g，芦根20 g，薏苡仁50 g，冬瓜子15 g，浙贝20 g，川贝10 g，丹参30 g，共7剂，水煎服，日一剂，分早晚温服。患者病情好转后出院，出院中药处方：前方加鳖甲30 g，莪术20 g，夜交藤20 g，胆南星减量至15 g，共14剂，水煎服，日一剂，分早、晚温服。后患者咳嗽、胸痛、胸闷等症减轻，自觉口服中药有效，遂于当地医院原方继服1月。

复诊：2019年10月18日，临床症状以胸痛、咳脓痰为主，伴血丝，余症状改善，考虑为栓塞后的临床表现。湖北省中医院复查胸部CT示：①右肺肿瘤性病变伴右肺上叶、中叶间质改变，最大截面约12.8 cm×11.7 cm，左下肺小结节；②肺气肿；③右侧胸腔少量积液。较术前胸部CT对比，根据RECIST 1.0实体瘤疗效评价标准评价靶病灶疗效反应为稳定(Stable disease，SD)，建议再次介入治疗，患者拒绝，遂予护胃、抗感染及中药等对症治疗，患者临床症状好转后出院。中药处方：前方去薤白、夜交藤，加黄芪20 g，云芝10 g，共14剂，水煎服，日一剂，分早晚温服。其后患者继续于当地中药维持治疗，处方基本同前，总体病情状态较稳定，胸痛症状有所缓解，时有咳嗽咳痰，继续带瘤生存。后因新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情的影响，无法继续跟踪患者病情，患者终因病情进展于2020年5月去世。

按：患者介入术后以“清肺化痰、消瘀散结”为主，拟“小陷胸汤合千金苇茎汤”加减化裁。肺主气，司呼吸，患者痰热互结于胸，气郁不通，不通则痛，故喘息、胸闷、胸痛，舌红苔黄腻、脉滑数皆为痰热内盛之象，治宜清热化痰，宽胸散结，方中瓜蒌仁甘寒而润，可清热化痰、宽胸散结；黄连苦寒泄热除痞，半夏辛温化痰散结，两者合用，体现“辛开苦降”。芦根甘寒轻浮，善清肺热，冬瓜子清热化痰，利湿排脓，能清上彻下，肃降肺气，与芦根配合则清肺宣壅，涤痰排脓；薏苡仁甘淡微寒，上清肺排脓，下利肠渗湿。浙贝、川贝化痰止咳、清热散结；咳痰黄稠，加用胆南星。知母多与黄芩、瓜萎、浙贝等同用，有滋阴润肺之功。肺合皮毛，主气，痰热阻肺，肺失宣肃，卫气壅滞，腠理固密，毛窍闭塞，遂可见恶寒，加薤白可温胸中之阳而散上逆之浊气，止痹痛。方中杏仁、枳壳对症施治止咳平喘、行气化痰；党参、白术、茯苓合用健脾益气，同时鸡内金健脾消食，改善患者脾胃功能；石上柏、鱼腥草、藤藜根清热解毒抗癌。方中同时应用黄芩炭、仙鹤草、丹参止离经之血、活经脉之瘀血，两相配合，活血祛瘀效果更佳，并运用郁金行气解郁，开肺金之郁。术后远期应以“软坚散结、扶正抗癌”为主，遂加鳖甲、莪术，另加夜交藤改善患者睡眠质量。复诊时患者大部分临床症状得以缓解，遂去薤白、夜交藤，加黄芪、云芝，重在扶正抗癌，随证加减。本例患者介入术后3～5个月，病情基本处于稳定状态，肿瘤虽缓慢增长，但联合中药治疗，临床症状得以改善，生活质量有所提高，处于带瘤生存状态，统计其总生存期(Overall survival，OS)约为10个月，PFS约为6个月。而对于NSCLC，Ⅲ期患者5年生存率为15%左右，Ⅳ期患者5年生存率仅为不到5%，中位生存期只有7个月[19]。

4 结语

老年人的机体免疫力差，肺癌患病率高，多数患者发现即为疾病晚期，另加治疗之难度，患者承受着身体和心理的双重痛苦。因此，不仅要考虑患者治疗后的获益程度，还要考虑治疗带来的负影响。BACE作为肺癌综合性治疗的重要手段之一，其近期疗效肯定，我科每年治疗上述类似病例约10例，且基本符合以下几个条件：大肿块(肿瘤最大径>7 cm)，手术、放疗、化疗可能无法达到好的治疗效果；患者自身意愿的偏向，往往拒绝手术及放、化疗；基因检测结果的影响，如与靶向用药相关的基因突变、PD-L1检测等结果的阴性，限制了患者治疗方式的选择。由于治疗的病例数有限，近期疗效虽多为稳定，但远期疗效还须积累更多治疗病例及开展随机对照研究以进一步评价BACE这一治疗手段，且部分患者往往停止治疗几个月后肿瘤仍继续增长，说明肿瘤并未完全消灭，其后可通过多种方式巩固疗效。另外，影响BACE疗效的因素可能与肿瘤供血血管的精准定位、栓塞材料的选择、不同化疗药物的有效浓度及肿瘤对其敏感性差异等相关。祖国医学历经数千年发展，积累了诸多治疗经验，也为中晚期肺癌患者带来了希望，在介入治疗的间歇期给予中药干预，一方面可扶正，改善免疫功能，另一方面可联合BACE发挥抗肿瘤的协同作用，但如何更高效地运用中医药治疗中晚期肺癌，还须深入研究。