TRβ基因突变致甲状腺激素抵抗综合征并桥本甲状腺炎1例及文献复习

(青岛大学附属医院内分泌与代谢病科，山东 青岛 266003)

甲状腺激素抵抗综合征(THR)是临床罕见的常染色体显性或隐性遗传病[1-2]，目前全球范围内只有上千例相关病例报道[3]。其主要特点是垂体和(或)外周靶腺组织对甲状腺激素(TH)的敏感性降低[4]，血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)以及游离甲状腺激素(FT4)升高[5]，同时伴有促甲状腺激素(TSH)水平不被抑制性的升高或正常[6]，此类患者抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)和抗甲状腺过氧化物酶抗体(ATPO)几乎均为阴性[7]。THR合并桥本甲状腺炎(HT)的患者临床上更为罕见。而HT患者TgAb和ATPO为阳性，如果两种疾病同时存在，将增加确诊的难度。本研究追踪随访1例THR合并HT患者3年，检测患者TRβ突变情况，分析患者病情变化与诊断、治疗过程，为临床上该合并症的诊断和治疗提供参考。

1 临床资料

患者，女，12岁，因“查体发现甲状腺肿大”于2015年7月18日到我院内分泌与代谢病科门诊就诊。患者既往无心悸、多汗、多食、消瘦、双手震颤、大便增多等症状。门诊检查发现甲状腺功能五项指标均升高，其中FT3 16.76 pmol/L，FT4 68.41 pmol/L，TSH 8.24 mU/L，TgAb 2 469.00 mU/L，ATPO 148.40 mU/L。垂体MR检查不排除存在垂体微腺瘤。初诊为HT、垂体TSH微腺瘤不除外，未予药物干预，患者定期复查甲状腺功能。2016年8月25日患者TSH降至正常范围，修改诊断为甲状腺功能亢进症、垂体TSH微腺瘤不除外，给予甲巯咪唑片(德国默克雪兰诺有限公司)5 mg，每日1次，左甲状腺素钠片(德国默克公司)12.5 μg，每日1次治疗。2016年12月23日患者TgAb以及ATPO水平降到了正常范围，但TSH再次超出正常范围，为7.92 mU/L，复查垂体MR结果同前。修改诊断为THR、HT，垂体TSH微腺瘤不除外。反复调整甲巯咪唑片和左甲状腺素钠片应用剂量，但服用药物7个月后复查患者TSH>100.00 mU/L，余甲状腺功能检测指标未见明显变化，为明确病因入院治疗。

入院体格检查：体温37.0 ℃，脉搏110 min-1，呼吸23 min-1，血压15.46/9.06 kPa，身高162 cm，体质量42.50 kg，体质量指数16.19 kg/m2。甲状腺Ⅱ度肿大，甲状腺两侧叶及峡部触诊质韧，无压痛，未扪及包块，甲状腺上下两极及峡部听诊未闻及血管杂音。余体格检查未发现异常。辅助检查：抗中性粒细胞胞浆抗体、ENA抗体谱、风湿四项、左腕关节DR正位均未发现异常。超声检查示甲状腺密度不均性减低。垂体MR动态增强检查较前改变为：垂体变薄，垂体柄略右偏。奥曲肽抑制试验示抑制率较前下降50%，TSH降至正常范围。奥曲肽全身显像及融合显像示垂体右侧摄取略高。由于目前山东省内无THR兴奋试验的药物，所以未行THR兴奋试验。入院后进行基因检测。用二代测序法测序并Sanger验证法验证患者TRβ基因突变情况，结果显示患者TRβ基因第1304位碱基发生杂合错译突变(c.1304 A>T),导致TRβ编码蛋白的第435位氨基酸由原来组氨酸改变为亮氨酸(p.His435Leu)。结合患者症状、查体及辅助检查诊断为THR，全身性甲状腺激素抵抗(GRTH)可能性大，HT，垂体TSH微腺瘤不除外。给予患者甲磺酸溴隐亭片(匈牙利吉瑞大药厂)2.5mg，每日1次治疗。服药2周后，患者TSH降至正常范围，2个半月后复查甲状腺功能较前未发现明显变化，遂予停药。随访过程中，患者TSH、TgAb和ATPO均维持在正常值范围。2018年8月30日患者再次出现TgAb、ATPO阳性，分别为552.30、40.92 mU/L，FT3、FT4仍高于正常水平。由于患者TSH持续维持在正常水平，且无自觉不适，未予药物干预。现患者定期随访，一般情况可。

2 讨 论

THR合并HT患者临床表现并不典型，医师对该合并症认识不足，确诊困难。本例患者初诊时没有自觉症状，查体甲状腺Ⅱ度肿大，甲状腺功能检查五项指标均升高，垂体MR检查不排除垂体微腺瘤，升高的TSH可能是垂体微腺瘤分泌的，考虑诊断为HT，垂体TSH微腺瘤不除外。随诊期间患者TSH降低至正常范围，遂修改诊断为甲状腺功能亢进症、垂体TSH微腺瘤不除外。但给予患者甲巯咪唑片和左甲状腺素钠片治疗后，患者TSH水平再次升高并持续不缓解，考虑为THR、HT，垂体微腺瘤不除外。患者无典型甲状腺功能亢进或典型甲状腺功能减退的临床表现，生长发育也未受明显影响，考虑为GRTH、HT、垂体微腺瘤不除外。THR合并HT患者实验室检查结果多变，仅依靠实验室检查结果较难做出诊断，基因检测对诊断有帮助。既往报道显示THR患者中大约有80%是由TRβ突变导致的[8-17]，有10～15%的THR患者并没有发现TRβ突变[18-19]。本例患者基因检测结果显示TRβ基因第1304位碱基发生杂合错译突变(c.1304 A>T),导致TRβ编码蛋白的第435位氨基酸由组氨酸改变为亮氨酸(p.His435Leu)。基因检测结果支持临床诊断。动物研究发现TRβ突变往往合并其他的代谢异常[20-27]，例如甲状腺癌、垂体瘤、HT等[28-29]。国内也曾有THR合并垂体微腺瘤的病例报道[30-31]，本例患者也不除外垂体微腺瘤可能，需要继续随访观察。

THR发病机制不明确，临床缺乏有针对性的治疗手段，多采用经验性用药。由于升高的TSH将持续刺激甲状腺生长，有导致甲状腺癌的风险，所以降低患者持续升高的TSH是治疗的首要目的。醋酸三碘原氨酸是最佳治疗药物，它可以抑制TSH分泌，又无代谢活性，且与TR亲和力更高，但是国内目前尚没有该药品；溴隐亭、生长抑素及其衍生物有抑制TSH分泌的作用，临床可以应用，但没有研究证实它们的临床治疗价值；β受体阻滞剂有对抗甲状腺功能亢进导致的心动过速的作用，在患者有明显临床症状时考虑应用。本例患者给予甲磺酸溴隐亭片治疗后，TSH分泌受抑制而降至正常范围。THR患者对TH的抵抗往往由升高的TH代偿，机体维持这样一种平衡状态使患者不出现明显的临床症状，但不适当的药物干预反而可能打破这种平衡。所以没有症状的THR患者即使有较高水平的FT3、FT4也不需要进行药物治疗，但定期随访是很有必要的。

近年，国内报道过1例TRβ发生H435L突变患者[7]。该患者是在治疗过程中新发HT，其抗体升高可能是由于机体长期暴露于高甲状腺自身抗原环境，导致甲状腺自身免疫炎症反应的发生。与此相反，本例患者是在治疗过程中出现TgAb、ATPO转阴，也许与TSH相关。有研究报道，在甲状腺腺体外，TSH还有免疫调节的作用，包括调节呼吸系统、消化系统等免疫的作用[32-33]。TSH可调节不同免疫细胞间的比例，同时，免疫细胞上也发现了TSH的受体。甲状腺腺外TSH发挥免疫作用的报道提示TSH有潜在的甲状腺腺内免疫调节作用。值得注意的是，本例患者TgAb和ATPO在随访过程中再次出现升高，这是之前的报道中所没有观察到的。这个现象说明THR合并HT患者病情变化难以预测，该合并症的发病机制以及TgAb、ATPO变化的原因仍需进一步研究。

总之，THR合并HT患者较罕见，缺乏典型临床表现，诊断困难。患者往往合并其他代谢异常，病情变化难以预测。临床医生应增加对该合并症的认识，早期发现并检测疑似患者的TRβ基因突变情况，进行适当干预，减少不良结局的发生。